Overdosis af paracetaminofen

I. Hvad enhver læge skal vide.

Acetaminophen er en almindelig toksisk indtagelse, der resulterer i over 400 dødsfald som følge af fulminant hepatisk svigt i USA hvert år. Dette allestedsnærværende smertestillende middel i håndkøb har vist sig at være sikkert ved daglige indtag på mindre end 4 g pr. dag. Større indtag kan dog være dødeligt og resultere i leverforgiftning og fulminant leversvigt. Acetaminophen metaboliseres i leveren. Ca. 90 % konjugeres med glucuronid eller sulfat til ikke-toksiske metabolitter, mens 5 % metaboliseres gennem cytokrom p450-enzymet oxidase med blandet funktion til en toksisk metabolit, N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI).

Ved normal dosering afgiftes NAPQI af glutathion (GSH) til ikke-toksiske metabolitter. Ved overdosering af acetaminophen overvældes konjugationsvejene imidlertid, hvilket resulterer i øget NAPQI og udtømning af GSH, hvilket i sidste ende fører til leverskade. På trods af alvoren af overdosering og indtagelse af acetaminophen findes der en effektiv modgift i form af acetylcystein. Dette bør indgives så hurtigt som muligt for at minimere leverskaderne.

II. Diagnostisk bekræftelse: Er du sikker på, at din patient har en overdosering af acetaminophen?

Acetaminophen-toksicitet bør stå højt på enhver differentialdiagnoseliste, når der er mistanke om forsætlig indtagelse. I den indledende fase kan patienten være asymptomatisk eller kun udvise uspecifikke symptomer. Klinikeren skal have et lavt mistankeindeks for dette toksiske stof ved enhver overdosering. Akut indtagelse af acetaminophen fører generelt til toksicitet ved doser på over 7,5-10 g hos voksne og 150 mg/kg hos børn. Kroniske indtag af supra-terapeutiske doser kan også forårsage leverskader hos sårbare befolkningsgrupper (især kroniske alkoholikere).

A. Historie Del I: Mønstergenkendelse:

Akut akut acetaminophenforgiftning udvikler sig i fire faser efter indtagelse. I de første 24 timer kan patienterne være asymptomatiske eller have uspecifikke symptomer og fund såsom kvalme, opkastning, anoreksi, mavesmerter, bleghed og sløvhed. I anden fase, der begynder 24-48 timer efter indtagelse, kan patienterne udvikle tegn på levertoksicitet, men er klinisk asymptomatiske. Oftest ses forhøjede leverenzymer i anden fase, selv om der er undersøgelser, der tyder på, at dette kan forekomme i første fase.

I tredje fase, efter ca. 72 timer, kan toksisk indtagelse af acetaminophen manifestere sig som fulminant leversvigt, herunder encephalopati, koagulopati og eventuelt progressivt multiorgansvigt. I fjerde og sidste fase, der begynder efter 72-96 timer, kan der ske heling efter indtagelse og fuldstændig helbredelse.

B. Historie del 2: Prævalens:

Acetaminophen alene eller i kombination udgør ca. 15 % af dødsfaldene i forbindelse med indtagelse i hele USA. I betragtning af prævalensen af dette indtag og den lette indledende laboratorieundersøgelse bør alle patienter med et potentielt indtag eller uforklarlig leversvigt evalueres for acetaminophen-toksicitet. Patientpopulationer med øget risiko for hepatotoksicitet fra acetaminophen omfatter dem med inducerede p450-enzymer, der fører til øget NAPQI-dannelse, eller dem med reducerede GSH-lagre.

Den mest almindeligt forekommende inducerende faktor for NAPQI-dannelse er ethanol. Derfor er kroniske alkoholikere i teoretisk risiko for øget toksicitet, selv om den kliniske betydning ikke er blevet fastslået, og behandlingsretningslinjerne forbliver de samme. På samme måde kan isoniazid og valproinsyre inducere NAPQI-dannelse, hvilket resulterer i værre levertoksicitet. GSH-depoterne er udtømt hos underernærede patienter, hvilket medfører en øget risiko for acetaminophen-toksicitet hos patienter med anorexia nervosa, kronisk sygdom, der fører til dårlig ernæring, og kronisk alkoholisme. Faste efter en febril sygdom og ældre alder er også risikofaktorer for leverskade.

C. Historie del 3: Konkurrerende diagnoser, der kan efterligne en overdosis af paracetamol

I den indledende fase af akut indtagelse af paracetamol kan diagnosen forblive uklar, da symptomerne er uspecifikke. Når der ses tegn på hepatisk toksicitet, er den førende konkurrerende diagnose viral hepatitis. I udviklingslandene er dette den mest almindelige årsag til leversvigt, men i USA er lægemiddelinduceret skade fremherskende.

Acetaminophen-toksicitet viser sig generelt med et hurtigere progressivt klinisk forløb og en større sygdomsgrad end andre årsager til leversvigt. Aminotransferaser er markant forhøjede, og protrombintiden forlænges ved acetaminophen-toksicitet. Der er dog et øget potentiale for hepatisk regeneration og genopretning. Mange andre lægemidler er blevet involveret i levertoksicitet, men leversvigt er overordentlig sjældent. Alkoholikere med aspartattransaminase (AST)-niveauer på over 1000u/l bør straks blive evalueret for acetaminophen-toksicitet, da alkoholisk hepatitis alene sjældent viser AST-niveauer på over 300u/l. Kontrol af et acetaminophen-niveau vil afklare diagnosen.

D. Fysiske undersøgelsesresultater.

Der er ingen specifikke fysiske undersøgelsesresultater, der kan afklare diagnosen acetaminophenforgiftning. I første omgang kan patienterne vise ømhed i højre øvre kvadrant. Efterhånden som sygdommen udvikler sig, vil de fysiske fund være dem af leversvigt, herunder encephalopati med asterixis, gulsot og mulig blødning som følge af koagulopati.

E. Hvilke diagnostiske undersøgelser bør udføres?

Ingen

Hvilke laboratorieundersøgelser (hvis nogen) bør bestilles for at hjælpe med at fastslå diagnosen? Hvordan skal resultaterne fortolkes?

Alle patienter med mistanke om akut akut akut forgiftning af paracetamol skal have opgjort et 4-timers niveau efter indtagelse og plottet det på et Rumack-Matthew-behandlingsnomogram. Serumacetaminophenniveauer på eller over den linje, der er forbundet med 200 ug/ml efter 4 timer og 6,25 ug/ml efter 24 timer, forudsiger konsekvent hepatotoksicitet og omtales som den sandsynlige toksicitetslinje. Et niveau over denne linje er indikationen for acetylcysteinbehandling i Europa. I USA har Food and Drug Administration (FDA) sænket behandlingstærsklen med 25 %, og denne grænse for mulig toksicitet anvendes til at bestemme acetylcysteinbehandling, som bør iværksættes hos enhver patient, der præsenteres med acetaminofenniveauer på eller over denne grænse.

Typisk svarer den toksiske dosis til 150 mg/kg eller 7,5-10 gm indtaget hos den raske voksne. Indberettede indtag er imidlertid ofte unøjagtige, og nomogrammet bør anvendes til at bestemme behandlingsbeslutninger. Hvis der er mistanke om overdosering af Tylenol Extended Relief, kan 4-timers niveauet være unøjagtigt, og et gentaget niveau efter 6 timer bør overvejes. Medicin eller tilstande, der forsinker mavetømningen, kan have forsinket absorption. Hvis der er tvivl om tidspunktet, bør der udtages et første niveau efterfulgt af et andet niveau 4 timer senere. Hos patienter med ikke-akutte overdoser er nomogrammet ikke nyttigt, og den kliniske beslutningstagning bør baseres på tegn på hepatisk toksicitet.

Foruden acetaminophenniveauer bør der udtages leverfunktionstest (LFT) og koagulationsfaktorer for at vurdere leverskade og/eller leversvigt. Mere end 24 timer efter indtagelse kan acetaminophen-niveauet være lavere end grænsen for nogle laboratoriedetektionsmetoder. Hvis der er mistanke om acetaminophen-toksicitet, kan LFT-test anvendes til at styre behandlingsbeslutninger. Hvis AST og alanintransaminaser (ALT) er forhøjede, bør det antages, at patienten befinder sig i anden fase af acetaminofen-toksicitet, og der bør indledes acetylcysteinbehandling. Hvis LFT’erne er normale, og acetaminophenniveauet ikke kan påvises, kan acetylcysteinbehandling afholdes.

Hvilke billeddiagnostiske undersøgelser (hvis nogen) bør bestilles for at hjælpe med at fastslå diagnosen? Hvordan skal resultaterne fortolkes?

Ingen

F. Overudnyttede eller “spildte” diagnostiske test i forbindelse med denne diagnose.

Ingen

III. Standardforvaltning.

NA

A. Umiddelbar behandling.

Som ved alle forgiftninger bør gastrointestinal dekontaminering overvejes. Alle voksne patienter, der præsenteres inden for 4 timer efter et kendt indtag af acetaminophen på mere end 7,5 g, og som er vågne og i stand til at beskytte deres luftveje, bør modtage aktivt kul (1 g/kg), medmindre der er kontraindikationer. Patienter, der er intuberet, kan også få aktivt kul, selv om der ikke bør foretages intubation med dette formål. Coingestanter er almindelige, og patienter, der præsenteres med en overdosis, bør vurderes for andre toksidromer.

I alle akutte akutte indtag af paracetamol, hvor niveauet er over den sandsynlige levertoksicitetsgrænse, bør acetylcysteinbehandling iværksættes. De fleste anbefaler, at alle indtag over den mulige hepatiske toksicitetsgrænse også behandles straks. Hos patienter med kroniske supra-terapeutiske indtag bør acetylcystein anvendes, hvis der er tegn på leverskade.

Disse med formodede acetaminophen-indtag med uklart tidsforløb bør behandles med acetylcystein, selv om acetaminophen ikke kan påvises, hvis der er tegn på leverskade. Effekten af acetylcystein er blevet påvist hos patienter med fulminant leversvigt uanset tidspunktet efter indtagelsen, og brugen af acetylcystein anbefales derfor til patienter med acetaminofen-induceret forhøjelse af leverenzymer uanset tidspunktet for indtagelsen.

Der findes to FDA-godkendte regimer af acetylcystein, en der er oral og en der er intravenøs (IV). Den orale kur begynder med en loadingdosis på 140 mg pr. kg kropsvægt og fortsætter med en vedligeholdelsesdosis på 70 mg pr. kg hver 4. time i 17 doser. Den intravenøse behandling består af en belastningsdosis på 150 mg pr. kg kropsvægt over 15-60 minutter efterfulgt af en infusion på 12,5 mg pr. kg over 4 timer. Dette afsluttes med en 16-timers infusion af 6,25 mg pr. kg.

Selv om acetylcystein har vist sig at være effektivt, er der ingen overbevisende data til støtte for, at oral eller iv-behandling foretrækkes. Beslutninger vedrørende administrationsvej bør træffes på baggrund af patientens evne til at tage og tolerere oral acetylcystein samt omgivelserne, adgangen og tilgængeligheden af lægemidlet. Personer, der kommer sent eller med leversvigt, bør modtage IV-behandling. Begge former er relativt billige og tilgængelige i de fleste hospitalsmiljøer.

Giftkontrol er let tilgængelig for yderligere toksikologiske oplysninger og bør kontaktes på 1-800-222-1222 i forbindelse med enhver klinisk signifikant forgiftning.

Patienter bør vurderes for selvmordstanker og personlig fare. De, hos hvem der er mistanke om forsætlig indtagelse, bør påbegyndes med passende selvmordsforebyggende forholdsregler. Psykiatrisk konsultation bør overvejes med henblik på eventuel indlæggelse af psykiatrisk behandling.

B. Fysisk undersøgelse Tips til håndtering.

I de fleste tilfælde af indtagelse af acetaminophen er tegn på toksicitet uspecifikke, og de fysiske undersøgelsesresultater er ubrugelige. Patienter med leverskade bør dog overvåges for tegn, der tyder på akut leversvigt. Klassisk vil dette omfatte encefalopati, gulsot og blødning som tegn på koagulopati.

Akut leversvigt kan have yderligere multisystemeffekter, som bør tages i betragtning. Der kan ses takykardi på grund af det systemiske inflammatoriske respons og den høje outputtilstand, som kan forekomme. Hypotension kan udvikle sig som følge af dette og nedsat glukokortikoidproduktion. Hypoglykæmi kan komplicere billedet på grund af nedsat hepatisk glukoneogenese og patientens kataboliske tilstand. Pancreatitis, akut respiratorisk distress syndrom og nyresvigt kan forekomme. Umiddelbare livstruende komplikationer ved akut leversvigt omfatter cerebralt ødem og intrakraniel hypertension, som bør medføre behandling på intensivafdelingsniveau og indgreb for at forhindre herniation.

C. Laboratorieundersøgelser til overvågning af respons på og justeringer i behandlingen.

Behandlingsforløbet med acetylcystein er blevet standardiseret til 72 timer ved oral dosering og 20 timer ved IV-dosering. Det optimale tidspunkt for ophør af acetylcystein er imidlertid en kilde til debat. Nogle har været fortalere for tidlig afslutning af oral behandling hos patienter med normale LFT’er og ikke påviselige acetaminophenniveauer.

Omvendt anbefaler mange toksikologer hos patienter med forhøjede LFT’er og påviselige acetaminophenniveauer at fortsætte acetylcysteinbehandlingen, indtil der konstateres en betydelig forbedring (dvs. at acetaminophen er blevet metaboliseret, og at LFT’erne er normale eller tæt på normale). Derfor bør acetaminofen-niveauer og LFT’er overvåges hver 12. time hos patienter med tegn på leverskade, der modtager acetylcysteinbehandling, for at bestemme behandlingsforløbet på passende vis.

Patienter, der viser tegn på betydelig levertoksicitet, bør følges nøje for tegn på fulminant leversvigt og bør have multisystemovervågning. Koagulationsparametre bør kontrolleres regelmæssigt samt elektrolytter, kreatinin, glukose og patientens syre-base-status.

De fleste patienter vil få en fuldstændig helbredelse; et lille antal vil dog kræve levertransplantation for at overleve. Der er blevet gjort en indsats for at udvikle prognostiske kriterier til nøjagtigt at forudsige behovet for levertransplantation. Selv om alle evaluerede kriterier har haft visse begrænsninger, er de mest almindeligt accepterede og velvaliderede King’s College-kriterierne (KCC)

I henhold til disse er akut levertransplantation indiceret hos patienter med acetaminophenforgiftning med arteriel pH under 7,3 eller alle følgende: grad III eller IV encefalopati og protrombintid på over 100 sekunder og serumkreatinin på over 3,4 mg/dl. Patienter med disse prognostiske indikatorer bør straks overføres til et tertiært behandlingscenter for at blive vurderet med henblik på levertransplantation.

D. Langtidsbehandling.

I patienter, der overlever den indledende krænkelse uden at kræve transplantation, er prognosen god, og der forventes fuld helbredelse fra acetaminophen-toksicitet i løbet af 5-10 dage. Ved utilsigtet overdosering bør der gives rådgivning om sikker dosering af acetaminophen. For patienter med forsætlige overdoseringer bør der iværksættes psykiatrisk konsultation og behandling for at sikre patientens sikkerhed.

E. Almindelige faldgruber og bivirkninger ved behandlingen

Den vigtigste bivirkning ved den orale behandling med acetylcystein er kvalme og opkastninger. Den orale dosis skal gentages, hvis patienten kaster op inden for 1 time efter at have modtaget denne antidot. Den hyppigst rapporterede bivirkning ved den intravenøse behandling er en anafylaktoid reaktion, som er rapporteret hos 15 % af de patienter, der har fået intravenøst acetylcystein. Denne reaktion forsvinder ofte med behandlinger som f.eks. diphenhydramin og lejlighedsvis kortikosteroider og bronkodilatatorer. Der er dog forekommet livstruende reaktioner.

Usuelt kan det intravenøse acetylcystein genstartes med en langsommere hastighed, efter at reaktionen er aftaget, uden yderligere vanskeligheder. De alvorligste bivirkninger til IV acetylcystein er set hos børn, hos hvem cerebralt ødem og hyponatriæmi er opstået på grund af uhensigtsmæssigt blandet eller doseret acetylcystein.

IV. Håndtering med co-morbiditeter

N/A

A. Nyreinsufficiens.

Ingen ændring i standardbehandlingen. Dosisjustering til acetylcystein er ikke påkrævet.

B. Leverinsufficiens.

Der er ingen data, der tyder på, at patienter med kronisk leverinsufficiens er mere modtagelige for acetaminophen-toksicitet, og generelt er det ikke mere sandsynligt, at patienter med allerede eksisterende leversygdom vil opleve lægemiddelinduceret levertoksicitet.

C. Systolisk og diastolisk hjertesvigt

Ingen ændring i standardbehandlingen.

D. Koronararteriesygdom eller perifer vaskulær sygdom

Ingen ændring i standardbehandling.

E. Diabetes eller andre endokrine problemer

Ingen ændring i standardbehandlingen.

F. Malignitet

Ingen ændring i standardbehandling.

G. Immunosuppression (HIV, kroniske steroider osv.).

Ingen ændring i standardbehandling.

H. Primær lungesygdom (KOL, astma, ILD)

Ingen ændring i standardbehandling.

I. Gastrointestinale eller ernæringsproblemer

Patienter med underernæring er i højere risiko for acetaminophen-toksicitet. Der anbefales dog ingen ændring i standardbehandlingen.

J. Hæmatologiske eller koagulationsproblemer

Ingen ændring i standardbehandlingen.

K. Demens eller psykiatrisk sygdom/behandling

Hvis patienter med underliggende depression eller tidligere selvmordsforsøg bør mistænkeindekset for forsætlig indtagelse af paracetamol nedsættes. Der bør iværksættes selvmordsforebyggende forholdsregler, og psykiatrisk konsultation bør overvejes. Ved udskrivelsen skal der gøres en indsats for at udarbejde en patientsikkerhedsplan. Ellers er der ingen ændringer i den medicinske standardbehandling.

A. Overvejelser om udskrivelse under indlæggelse.

Tidspunktet for indtagelse af acetaminophen, de seneste acetaminophenniveauer og LFT-værdier bør være let tilgængelige ved udskrivelse for patienter med acetaminophen-toksicitet. Ethvert tegn på leverskade og mistanke om komplikationer bør være klart afgrænset. Hvis patienten opfylder nogen af KCC’erne for levertransplantation, skal dette angives, og passende planer for evaluering af levertransplantation skal beskrives. Desuden skal forløbet af acetylcysteinbehandlingen med parametre for afbrydelse være klart angivet. Eventuelle aktive selvmordsideer skal også medtages.

B. Forventet opholdslængde.

Den forventede opholdslængde ved acetaminophen-toksicitet varierer afhængigt af sværhedsgraden af indtagelsen og levertoksicitet. Hos patienter med normale LFT’er, der modtager IV acetylcystein, kan et fuldt behandlingsforløb være så kort som 20 timer. Størstedelen af patienterne vil ikke have nogen betydelig leverskade, og hospitalsopholdet kan typisk være på 2-3 dage. Hos dem med leversvigt sker der generelt en bedring inden for 5-10 dage. De, der kræver transplantation, vil dog have betydeligt længere hospitalsophold.

C. Hvornår er patienten klar til udskrivelse.

Patienter kan trygt udskrives, når acetylcysteinbehandling ikke længere er indiceret, og selvmord ikke anses for at være en risiko. For patienter, hos hvem LFT’erne er normale med ikke påviselige acetaminophenniveauer, kan dette ske før afslutningen af den fulde 72 timers oral behandling med acetylcystein. Hos patienter med tegn på leverskade kan dette tage flere dage ud over den standardiserede kur.

Hvornår skal der arrangeres klinisk opfølgning og med hvem.

Opfølgning bør arrangeres med en klinik for almen medicin om 1-2 uger. Personer med betydelig leverskade bør gå til gastroenterologi som ambulant patient. Yderligere aftaler bør være rettet mod den underliggende årsag til den toksiske indtagelse. Henvisning til smertebehandling kan være indiceret hos patienter med utilsigtet acetaminophenforgiftning. Patienter med forsætlig indtagelse af paracetamol bør følges tæt med psykiatrien og kan kræve indlæggelse. Der bør identificeres ressourcer til støtte i samfundet og rådgivere for at hjælpe med at forebygge fremtidige selvmordsforsøg.

Hvilke prøver bør udføres inden udskrivelsen for at muliggøre det bedste første besøg i klinikken.

Ingen

Hvilke prøver bør bestilles som ambulant patient forud for eller på dagen for klinikbesøget.

Ingen for de fleste patienter. De, hos hvem LFT’erne stadig var let forhøjede ved udskrivelsen, bør have opfølgende laboratorieevaluering for at sikre normalisering af eventuelle abnormiteter.

E. Anbringelsesovervejelser.

Den mest almindelige anbringelsesovervejelse i forbindelse med indtagelse af paracetamol omfatter overflytning til indlagt psykiatri. Patienter med forsætlig indtagelse kan kræve indlagt psykiatrisk behandling efter endt acetylcystein-kur.

F. Prognose og patientrådgivning.

I patienter, der modtager tidlig acetylcysteinbehandling, er leverskader sjældne, og størstedelen af patienterne oplever ingen langtidsvirkninger. Hos dem, der kommer senere eller med større indtag (over 12 g), er levertoksicitet mere almindelig, og længere behandlingsforløb kan være nødvendige. Fulminant leversvigt forekommer dog hos mindre end 1 % af voksne med acetaminophen-toksicitet. Hos patienter, der oplever leversvigt som følge af acetaminophen, er prognosen bedre for fuld helbredelse end hos patienter med leversvigt af andre årsager. Ikke desto mindre er levertransplantation undertiden nødvendig for at overleve, og der forekommer dødsfald.

A. Kerneindikatorstandarder og dokumentation.

NA

B. Passende profylakse og andre foranstaltninger til forebyggelse af genindlæggelse.

For denne indlæggelse er standardprofylakse mod dyb venetrombose (DVT) indiceret, medmindre patienten bliver alvorligt koagulopatisk på grund af leversvigt. Der bør iværksættes selvmordsforebyggende forholdsregler ved alle formodede forsætlige indtag. Forholdsregler ved fald kan være indiceret hos patienter med ændret mental status på grund af coingestanter eller hepatisk encephalopati. Der skal gives undervisning i passende dosering af acetaminophen, og psykiatrisk intervention er indiceret ved forsætlige indtag.

VII. Hvad er beviserne?

Bronstein, AC, Spyker, DA, Cantilena, LR, Green, JL, Rumack, BH, Giffin, SL. “2009 årsrapport fra den amerikanske sammenslutning af giftkontrolcentres nationale giftdatasystem (NPDS): 27. årsrapport”. Clin Toxicol. vol. 48. 2010. pp. 979-1178.

Singer, AJ, Carracio, TR, Mofenson, HC. “Den tidsmæssige profil af forhøjede transaminaseværdier hos patienter med acetaminophen-induceret leverdysfunktion”. Ann Emerg Med. vol. 26. 1995. pp. 49-53.

Rowden, A, Norvell, J, Eldridge, D, Kirk, MA. “Opdateringer om acetaminophen-toksicitet”. Med Clin North Am. vol. 89. 2005. pp. 1145-59.

Kurtovic, J, Riordan, SM. “Paracetamol-induceret hepatotoksicitet ved anbefalet dosis”. J Intern Med. vol. 253. 2003. pp. 240-3.

Bernal, W, Auzinger, G, Dhawan, A, Wendon, J. “Akut leversvigt”. The Lancet. vol. 376. 2010. pp. 190-201.

Tolman, KG. “Hepatotoksicitet af ikke-narkotiske analgetika:”. Am J Med. vol. 105. 1998. pp. 13S-9S.

Rumack, BH. “Acetaminophen hepatotoksicitet: De første 35 år”. J Toxicol Clin Toxicol. vol. 40. 2002. pp. 3-20.

Rowden, AK, Norvell, J, Eldridge, DL, Kirk, MA. “Updates on acetaminophen toxicity”. Med Clin North Am. vol. 89. 2005. pp. 1145-59.

Heard, KJ. “Acetylcystein ved forgiftning med acetaminophen”. N Engl J Med. vol. 359. 2008. pp. 285-91.

Larsen, L, Fuller, SH. “Håndtering af forgiftning med acetaminophen”. Am Fam Physician. vol. 53. 1996. pp. 185-90.