Paracetamolforgiftning

Synonymer: Paracetamolforgiftning

Baggrund

Paracetamol er almindeligt tilgængeligt og har været kendt siden 1950’erne. Det er almindeligt ordineret og billigt at købe i håndkøb, hvilket gør det til et almindeligt lægemiddel, der tages i overdosis. Det er et meget nyttigt smertestillende middel (alene eller i kombination) og er også et febernedsættende middel. Det findes normalt som en 500 mg tablet, men det er ofte kombineret med andre aktive ingredienser i forskellige præparater.

I Storbritannien er det et af de mest almindelige midler til forsætlig selvskade. I England og Wales var der 219 dødsfald som følge af forgiftning med paracetamol og dets forbindelser i 2016. Det svarer til en stigning på 11 % i forhold til året før. I en undersøgelse foretaget af en engelsk lægeundersøgelse var det det det mest almindelige middel til selvskade blandt de 10-24-årige. Paracetamolforgiftning er den mest almindelige årsag til akut leversvigt (ALF).

For at reducere forekomsten af overdosering med paracetamol blev der i 1998 vedtaget lovgivning i Storbritannien, som begrænsede antallet af tabletter, der kunne købes ved ét køb: 16 tabletter på nuværende tidspunkt (op til 32 tabletter på apoteker). Desuden blev paracetamol leveret i blisterpakninger, hvilket gjorde, at det tog længere tid at få fat i de egentlige tabletter.

Begrænsning af pakningsstørrelsen har reduceret størrelsen af overdoser og antallet af dødsfald og levertransplantationer i England og Wales, men ikke i Skotland. Nogle forfattere har dog anfægtet faldet.

Det er vigtigt at huske, at paracetamol normalt er sikkert og effektivt, når det anvendes i terapeutiske mængder. Indtagelse af >100mg/kg eller >4 g pr. dag i et par dage er dog kendt for at resultere i hepatotoksicitet.

Paracetamoloverdosering kan forekomme både forsætligt og utilsigtet – sidstnævnte på grund af det store antal kombinationsprodukter, der er tilgængelige i håndkøb. Der er også hyppige tilfælde af utilsigtet forgiftning hos børn.

Toksicitet

Men paracetamol kan forårsage alvorlige eller fatale bivirkninger ved ca. 150 mg/kg for mange voksne. Der er betydelig variation mellem patienterne, som afhænger af alder, helbred og stoffer, der indtages sammen med paracetamol.

Niveauet er højere for små børn.

Der er et teoretisk argument for øget risiko ved enzyminduktion eller lave glutathionreserver. Der er tilfælderapporter om personer med kronisk alkoholisme, der tager relativt små overdoser eller endog terapeutiske doser af paracetamol, og som udvikler leversvigt. En nærmere undersøgelse af disse tilfælde viser imidlertid nogle uoverensstemmelser og antyder, at det er uklart, om de alle sammen giver noget væsentligt bevis for hypotesen. En litteraturgennemgang konkluderede, at der ikke var meget klinisk evidens af god kvalitet, der tydede på, at nogen grupper af mennesker var i større risiko for leverskade end andre.

Patofysiologi

Efter oral indtagelse absorberes paracetamol godt fra maven og tyndtarmen. Det når en maksimal plasmakoncentration på en time, men denne kan være 30 minutter, hvis det indtages i flydende eller hurtigt absorberet form. Det inaktiveres hovedsageligt af leveren ved konjugering, der fører til to metabolitter; glucuronid eller sulfat. Det udskilles derefter renalt gennem urinen.

• Når det indtages i overdosis, bliver leverkonjugeringen oversvømmet, hvilket medfører, at paracetamol metaboliseres ad en alternativ vej.
• Dette resulterer i en toksisk metabolit, N-acetyl-p-benzoquinonimin (NAPQI), som selv inaktiveres af glutathion, hvilket hurtigt forhindrer enhver skade.
• Når glutathionlagrene er opbrugt til mindre end ca. 30 %, reagerer NAPQI med nukleofile aspekter af cellen, hvilket fører til nekrose. Nekrosen opstår i leveren og i nyretubuli.

Toksiciteten er blevet anset for at være øget hos patienter med induktion af P450-systemet gennem lægemidler som f.eks. rifampicin, phenobarbital, phenytoin, carbamazepin og alkohol. Dette kan forekomme hos patienter med lave glutathionreserver som et produkt af:

• Genetisk variation.
• HIV-positiv status.
• Malnutrition.
• Alkoholrelateret eller anden leversygdom.

Det seneste arbejde har imidlertid kastet tvivl om, hvorvidt induktion af P450-systemet har nogen effekt på paracetamoltoksiciteten.

Pædiatriske patienter (under 5 år) synes at klare sig bedre efter paracetamolforgiftning, måske på grund af en større evne til at konjugere med sulfat, en forbedret afgiftning af NAPQI eller større glutathionlagre. Det bør dog ikke antages, at behandlingen af børn bør være anderledes end for voksne, da ingen kontrollerede undersøgelser har støttet en alternativ pædiatrisk behandling.

Kliniske træk

• Sædvanligvis er patienterne asymptomatiske i de første 24 timer eller har uspecifikke abdominale symptomer (såsom kvalme og opkastninger).
• Hepatisk nekrose begynder at udvikle sig efter 24 timer (forhøjede transaminaser, smerter i højre øvre kvadrant og gulsot) og kan udvikle sig til akut leversvigt.
• Patienterne kan også udvikle:
  • Encefalopati.
  • Oliguri.
  • Hypoglykæmi.
  • Renalt svigt – opstår normalt omkring dag tre.
  • Laktidsyreforgiftning.

Bedømmelse

Historik

• Antal tabletter, formulering, eventuelle ledsagende tabletter (medtag naturlægemidler som stoffer, f.eks. johannesurt – en enzyminducerende middel).
• Tidspunkt for overdosering.
• Selvmordsrisiko – blev der efterladt et notat?
• Et eventuelt indtaget alkohol. Akut indtagelse af alkohol kan hæmme leverenzymerne og kan reducere produktionen af giftstoffet NAPQI, mens kronisk alkoholisme kan øge den (selv om bevisgrundlaget til støtte for disse bekymringer er teoretisk snarere end baseret på erfaring).

Undersøgelse

• Sædvanligvis er der meget lidt at finde, indtil patienten udvikler ALF.
• Hvis ALF udvikler sig, kan man se følgende: gulsot, leverflap, encephalopati og øm hepatomegali.

Undersøgelser

• Paracetamolniveau: Tag paracetamolniveauet fire timer efter indtagelse, eller så snart patienten ankommer, hvis:
• Tidspunktet for overdosering er større end fire timer.
• Stakvis overdosering (ved takvis overdosering kan niveauet ikke fortolkes, undtagen til bekræftelse af indtagelse).
• U&E, kreatinin – for at se efter nyresvigt og have en baseline.
• LFTs: kan være normale, hvis patienten kommer tidligt, men kan stige til ALT >1000 IU/L. Dette er det enzymniveau, der tages for at indikere hepatotoksicitet.
• Glukose: hypoglykæmi er almindelig ved levernekrose – kapillær blodglukose bør kontrolleres hver time.
• Glødningsundersøgelse: protrombintid er den bedste indikator for sværhedsgraden af leversvigt, og INR bør kontrolleres hver 12. time.
• Arteriel blodgas; acidose kan forekomme på et meget tidligt stadium, selv når patienten er asymptomatisk. Den ses hos op til 10 % af patienter med ALF.
• FBC- og salicylatniveauer er ikke rutinemæssigt påkrævet.

I igangværende undersøgelser undersøges brugen af toksicitetsbiomarkører til at foretage en mere præcis forudsigelse af overdosering af paracetamol for at overvinde afhængigheden af oplysninger om tid siden indtagelse og den første dosis (som ofte indhentes fra patienten eller tredjepart og kan være meget unøjagtige).

Håndtering

Den umiddelbare håndtering af en person, der har indtaget en potentielt toksisk dosis af et stof inden for den foregående time, er dækket i den separate artikel Akut forgiftning – generelle foranstaltninger.

The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) ændrede retningslinjerne for håndtering af paracetamoloverdosis i september 2012. Disse er meget forenklede og omfatter et opdateret nomogram med en enkelt linje.

Det skal bemærkes, at dette nomogram er ultrakonservativt, og at der internationalt set mangler konsensus om håndteringen af paracetamoloverdosis.

Alle patienter, der har et tidsbestemt plasmaparacetamolniveau plottet på eller over den linje, der er trukket mellem 100 mg/L ved 4 timer og 15 mg/L ved 15 timer efter indtagelse, bør modtage acetylcystein. Dette er uanset eventuelle risikofaktorer, de måtte have for hepatotoksicitet.

Hvis der er tvivl om tidspunktet for indtagelsen (herunder en forskudt overdosis over en time eller mere), skal acetylcystein gives uden forsinkelse. Det er ikke nødvendigt at henvise til behandlingsnomogrammet.

Paracetamolforgiftning i forbindelse med paracetamol med modificeret frigivelse, intravenøs paracetamol, massive paracetamol-doser (>1 g/kg) og overdosering med flere lægemidler bør så vidt muligt drøftes med en toksikologiekspert.

Oplysning til intensivafdelingen, hvis der er fulminant leversvigt – de, der behandles med N-acetylcystein (NAC), til det medicinske team og alle para-suicider til det psykiatriske team.

N-acetylcysteinbehandling

NAC menes at virke ved hjælp af en række beskyttende mekanismer. Det fungerer som en forløber for glutathion, hvilket fremmer normal konjugering af eventuel resterende paracetamol, og det tilfører også thioler, der fungerer som antioxidanter. Det er næsten 100 % effektivt til at forebygge leverskader, når det gives inden for otte timer efter indtagelse. Efter otte timer falder virkningen kraftigt.

Der bør gives tre på hinanden følgende intravenøse infusioner som følger: