I henhold til Liber Pontificalis blev han født i Grækenland og var filosof; dette er dog usikkert og bestrides af moderne vestlige historikere, der hævder, at forfatterne af Liber Pontificalis forvekslede ham med den samtidige forfatter Xystus, som var en græsk studerende af pythagoræismen.
Sixtus II genetablerede forbindelserne med de afrikanske og østlige kirker, som var blevet afbrudt af hans forgænger på grund af spørgsmålet om den kætterske dåb, der blev rejst af kætteriet Novatianismen.
I forfølgelserne under kejser Valerian i 258 blev talrige biskopper, præster og diakoner henrettet. Pave Sixtus II var et af de første ofre for denne forfølgelse, idet han blev halshugget den 6. august. Han blev martyrdød sammen med seks diakoner – Januarius, Vincentius, Magnus, Stephanus, Felicissimus og Agapitus. Lawrence af Rom, hans mest kendte diakon, led martyrdøden den 10. august, fire dage efter sin biskop.
Sixtus menes af nogle at være forfatteren af det pseudokypriotiske skrift Ad Novatianum, selvom dette synspunkt ikke har fundet almindelig accept. Et andet værk, skrevet i Rom mellem 253 og 258, er der almindelig enighed om at være hans.