Diskussion
Få andre retningslinjer har opnået en næsten universel global accept som AAP’s 2014-retningslinje om bronchiolitis . Derfor havde vores analyse af de registrerede kliniske forsøg om behandling af akut viral bronchiolitis to centrale spørgsmål: (1) Kunne et publikationshul have påvirket retningslinjens anbefalinger, og (2) påvirkede retningslinjen publiceringsstatus for efterfølgende kliniske forsøg?
For den første del af vores analyse blev der kun taget hensyn til kliniske forsøg, hvis resultater kunne have været tilgængelige før færdiggørelsen af AAP-retningslinjen. Kun få terapeutiske muligheder er blevet anbefalet i retningslinjen: ilt (ved en iltmætningsgrad på under 90 %), tilstrækkelig væskeindtagelse og inhalation med hypertonisk saltvand. Der blev ikke identificeret nogen upublicerede undersøgelser om supplerende ilt eller væskeindtag. Der er dog gennemført to undersøgelser om brugen af hypertonisk saltvand, men de blev ikke offentliggjort før AAP’s retningslinje blev offentliggjort. Retningslinjen giver en svag anbefaling om at administrere nebuliseret hypertonisk saltvand til spædbørn og børn, der er indlagt på hospitalet for bronchiolitis, men anbefaler ikke brugen heraf på skadestuen (ED). En af de upublicerede undersøgelser sammenlignede hospitalsindlæggelsesfrekvensen for spædbørn, der kom til skadestuen med bronchiolitis i det år, hvor der blev anvendt nebuliseret hypertonisk saltvand, med de to foregående år, hvor der ikke blev anvendt nebuliseret hypertonisk saltvand i et enkelt center i Frankrig (NCT01460524). Denne undersøgelse alene omfattede 2580 patienter, hvilket er ca. 10 % mere end summen af alle patienter (2294) fra 14 undersøgelser, der blev analyseret i AAP-retningslinjen. Så resultaterne af dette forsøg kan meget vel have påvirket anbefalingerne for brugen af hypertonisk saltvand på skadestuen. Det andet upublicerede kliniske forsøg (NCT01238848) undersøgte virkningerne af hypertonisk saltvand i forhold til normal saltvand i kombination med albuterol hos 82 børn, der allerede var indlagt på hospitalet for moderat bronchiolitis. Det er usandsynligt, at denne undersøgelse ville have haft indflydelse på AAP’s anbefalinger.
AAP’s retningslinje fraråder udtrykkeligt forskellige andre terapeutiske foranstaltninger: bronkodilatatorer (albuterol eller salbutamol), antibiotika, epinephrin, steroider og fysioterapi i brystet. I vores analyse fandt vi ikke upublicerede undersøgelser om brugen af bronkodilatatorer eller antibiotika. Et upubliceret klinisk forsøg med 82 deltagere (NCT00435994) undersøgte produktionen af VEGF fra nasal vask efter inhalation med epinephrin hos henholdsvis spædbørn med bronchiolitis og raske kontroller. Derfor ville offentliggjorte resultater af denne undersøgelse ikke have påvirket retningslinjen. Vi identificerede ét upubliceret forsøg med 94 patienter om brug af steroider ved akut bronchiolitis (NCT02571517). I denne undersøgelse fik børn, der havde været indlagt på hospitalet for moderat til svær bronchiolitis, intravenøst methylprednisolon og/eller oral prednisolon i syv dage. Flere kliniske endepunkter (scorer for sygdommens sværhedsgrad, røntgenbilleder af brystet, indlæggelse på PICU, behov for mekanisk ventilation) blev defineret som primære og sekundære resultater på dag 7. Det er interessant, at AAP’s retningslinje fokuserer på hospitalsindlæggelsesrater med hensyn til brugen af steroider, men ikke giver beviser for manglende effektivitet hos børn, der allerede er indlagt på hospitalet for bronchiolitis. Resultaterne af denne upublicerede undersøgelse kan således have haft en indflydelse på de officielle anbefalinger. Flere af anbefalingerne i retningslinjen er understøttet af evidens af lav kvalitet, f.eks. anbefalingen om ikke at give supplerende ilt, hvis SpO2 >90 % (ekspertudtalelse; evidenskvalitet D). Mange spædbørn med bronchiolitis har ved udskrivelsen fra hospitalet lavere basal SpO2 end raske kontrolspædbørn og et forhøjet ilt-desatureringsindeks under søvn . De patofysiologiske og kliniske konsekvenser af mild natlig hypoxæmi og især af den intermitterende type er ukendte, og der er derfor behov for yderligere forskning.
Der er også terapier mod bronchiolitis, som der er anført kliniske forsøg om i registret, men som ikke er behandlet i retningslinjen. Montelukast er nævnt i bilag 1 som et MedLine-søgeord, men brugen af det er ikke omtalt i teksten. I databasen over kliniske forsøg er der opført i alt seks undersøgelser om montelukast i forbindelse med bronchiolitis, hvoraf to af dem kun har undersøgt farmakokinetikken. Af de resterende fire kliniske forsøg er to blevet offentliggjort. En lille undersøgelse med 53 deltagere fandt ingen fordel af montelukast hos patienter med akut sygdom . En anden multicenterundersøgelse med 1125 deltagere fokuserede på post-RSV-bronchiolitis i en observationsperiode på 24 uger . Igen blev der ikke observeret gavnlige virkninger af montelukast. På den anden side identificerede vi to upublicerede randomiserede kontrollerede forsøg om anvendelse af montelukast ved akut bronchiolitis, begge med et betydeligt antal deltagere (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141) . Man kan spekulere i, at AAP ville have frarådet montelukast i retningslinjen, hvis resultaterne af de to upublicerede undersøgelser var kommet til samme konklusion som de publicerede.
Sidst analyserede vi databasen for at finde ud af, om AAP’s retningslinje kunne have påvirket publikationsstatus for kliniske forsøg hos børn med akut bronchiolitis. Det var imponerende, at andelen af ikke-publicerede undersøgelser blev fordoblet efter offentliggørelsen af retningslinjen. Blandt de upublicerede undersøgelser, der blev afsluttet efter 2014, var der fire om brugen af nebuliseret hypertonisk saltvand (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). Det er sandsynligt, at der i betragtning af retningslinjens i hvert fald svage anbefaling om at bruge det til hospitalsindlagte patienter, er der en publikationsbias med hensyn til positive resultater. Med andre ord har den blotte bekræftelse af de officielle anbefalinger måske ikke været besværet med at offentliggøre værd. Det samme gælder muligvis for to andre ikke-publicerede undersøgelser om kombineret brug af henholdsvis hypertonisk saltvand, dexamethason og epinephrin (NCT01834820) og brystfysioterapi (NCT02853838). På den anden side er der mulige terapier, som måske vil blive behandlet i en revision af retningslinjen i den nærmeste fremtid, f.eks. brugen af high flow nasal cannula (HFNC). Da der er flere kliniske undersøgelser, der har fundet positive virkninger af HFNC ved akut bronchiolitis , vil dette måske motivere de ledende investigatorer til at offentliggøre resultaterne af tre nyere undersøgelser, som endnu ikke er offentliggjort (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Denne undersøgelse har flere begrænsninger. Vi undersøgte ikke andre databaser for kliniske forsøg (f.eks. EU-CTR eller det tyske register for kliniske forsøg), da ClinicalTrials.gov generelt anses for at være det største og vigtigste register for kliniske forsøg. Kun registrerede kliniske forsøg kunne analyseres, fordi eksistensen af ikke-registrerede forsøg ikke var gennemsigtig for os. For at undgå at et klinisk forsøg fejlagtigt blev klassificeret som upubliceret, foretog vi en semantisk litteratursøgning i PubMed og GoogleScholar, og vi kontaktede investigatorer og sponsorer. Vi antog, at de data, der blev indsendt til ClinicalTrials.gov, var nøjagtige og fuldstændige som foreskrevet af FDAAA . Vi sammenlignede ikke, om den forudspecificerede statistiske analyseplan og de forudspecificerede forskningsspørgsmål i undersøgelsen var i overensstemmelse med de offentliggjorte rapporter, fordi disse oplysninger ikke var offentligt tilgængelige for alle undersøgelser.
Sammenfattende er publikationsbias eller publikationsgab et allestedsnærværende problem inden for klinisk videnskab. I stigende grad rapporteres undersøgelsesresultater ikke rettidigt, eller de offentliggøres slet ikke. Behandlingen af akut viral bronchiolitis er en vigtig opgave for børnelæger i vinterhalvåret, og den understøttes af en meget værdsat retningslinje, som følges verden over. Men selv denne retningslinje kan være blevet påvirket af et publikationshul og kan til gengæld have afskrækket investigatorer fra at offentliggøre deres resultater efter dens offentliggørelse.