Decennier af undersøgelser har fastslået en central rolle for presynaptisk mesostriatal dopamin-dysfunktion, især forhøjet dopaminsyntese og -frigivelseskapacitet, i pathoætiologien af psykose1, 2. Spørgsmålet om præcis hvordan øget striatal dopaminsyntese og -frigivelseskapacitet forårsager symptomerne og tegnene på psykose er imidlertid fortsat uløst2, 3.
Dopaminets rolle i de basale ganglier blev først tænkt udelukkende i forhold til motorisk funktion. Efterfølgende elektrofysiologiske undersøgelser på dyr fastslog en rolle i belønningsbehandling og motivation4. Nylige prækliniske undersøgelser har vist, at mesostriatal dopamin-signalering har en meget mere nuanceret rolle i kognition, og især en kritisk rolle i behandlingen af stimuli’s salience5. Disse indsigter kan bygge bro over den forklarende kløft mellem neurobiologi og fænomenologi og forklare, hvordan dopamin-dysfunktion kan ligge til grund for psykotiske symptomer.
Flere beviser tyder på, at skizofreni er en lidelse med unormal dopamin-signalering. Lægemidler, der øger striatal dopaminfrigivelse, kan forårsage psykose, og styrken af en antipsykotisk medicin er proportional med dens evne til at antagonisere D2/3-receptorer6. Undersøgelser med positronemissionstomografi (PET) giver solide beviser for, at dopaminsyntese- og frigivelseskapaciteten er forhøjet hos patienter med skizofreni sammenlignet med kontrolpersoner, både i striatum1 og i mellemhjernens oprindelse af neuronerne7. Desuden ses disse forhøjelser også hos patienter med høj risiko for at udvikle skizofreniform psykose8 og er specifikt forbundet med dem, der senere udvikler psykose9. Striatal dopaminerge dysfunktion er således blevet foreslået som en sidste fælles vej, der fører til psykose i skizofreni6. For at besvare spørgsmålet om, hvordan denne neurokemiske abnormitet er relateret til symptomer og tegn på psykose, er det lærerigt at overveje, hvad man ved om funktionen af mesostriatal dopaminsignalering i den raske hjerne.
Første elektrofysiologiske undersøgelser på dyr viste, at aktiviteten i den dopaminerge mesolimbiske bane øges forbigående efter præsentation af uventede belønninger eller belønningsforudsigende stimuli, men falder, når en forventet belønning udelades. Denne aktivitet er blevet opfattet som en markør for incitamentets salience, der underbygger motiveret handlingsvalg4. Dopaminneuroner i mellemhjernen er imidlertid ikke homogene: Mens en del af dem koder for motiverende værdi for positive resultater som f.eks. mad, hvilket giver anledning til søgende adfærd og værdilæring4, reagerer andre på fremtrædende, men ikke belønnende (f.eks, aversive) stimuli, der koder for et motiverende salience-signal, der udløser orienterings- og udforskningsadfærd5.
Første formuleringer af den aberrant salience-hypotese om skizofreni foreslog, at en forstyrret mesostriatal dopaminfrigivelse resulterer i en overtilskrivning af betydning og motiverende værdi (incentive salience) til irrelevante miljømæssige begivenheder2. Beviser, der understøtter den heterogene karakter af fasisk dopaminsignalering5, tyder imidlertid på, at dopaminerge dysfunktioner kan bidrage til en mere mangesidet fejltilskrivning af salience, der involverer både belønnende og aversiv signalering. Dette kan føre til, at verden ser ud til at være fyldt med betydning, hvilket skaber følelser af ængstelse og en følelse af, at verden har ændret sig på en endnu usikker måde. Disse oplevelser er karakteristiske for den prodromale fase af skizofreni2, 3. Jaspers10 omtalte dette som den vrangforestillede atmosfære, hvor “der er en eller anden forandring, som indhyller alt med et subtilt, gennemtrængende og mærkeligt usikkert lys”.
Og selv om redegørelsen for aberrant salience af den vrangforestillede atmosfære er tiltalende, er det mindre intuitivt, hvordan anomale oplevelser fører til positive psykotiske symptomer. Kognitive teorier om psykose tilbyder en forklaring. Patienter, der oplever paranoide vrangforestillinger, har tendens til at udvise en “pessimistisk” og “eksternaliserende” tankegangsstil, som kan udvikle sig efter udsættelse for social modgang og barndomstraumer11 (se også Peters et al12 i dette nummer af tidsskriftet). Forvirrende oplevelser kan, når de fortolkes gennem denne forudindtagede vurderingsproces, opfattes som truende og ukontrollable, hvilket giver anledning til forfølgelsesideer, referenceideer og vrangforestillinger om kontrol11. I forlængelse heraf kan disse fænomener, når salience fejlagtigt tilskrives interne repræsentationer og selvgenererede handlinger, fortolkes som eksternt genererede3 , hvilket giver anledning til auditive verbale hallucinationer og passivitetsfænomener. Da modgang i barndommen også kan sensibilisere det dopaminerge system, giver kognitive teorier om psykose en vigtig forbindelse mellem de socioudviklingsmæssige risikofaktorer, det neurobiologiske substrat og den subjektive oplevelse af skizofreni11.
Nyere formuleringer af saliencehypotesen om skizofreni er blevet informeret af beregningsmæssige redegørelser for hjernefunktion, der fremhæver den rolle, som kortikale-subkortikale interaktioner spiller i integrationen af indkommende sensoriske oplysninger med eksisterende interne modeller af verden. Ud fra dette perspektiv er sensoriske oplysninger fremtrædende, når de er i strid med hjernens forudsigelige model af verden, som er repræsenteret i kortikale regioner. Vedvarende uoverensstemmelser mellem forudsagte og faktiske sensoriske stimuli medfører adaptive ændringer i hjernens verdensmodel3. Denne proces er fint moduleret af subkortikal dopaminoverførsel, således at selv subtile abnormiteter i dopaminsignalering kan resultere i radikale maladaptive ændringer af hjernens verdensmodel, som kan manifestere sig klinisk som falske overbevisninger og opfattelser3.
Undersøgelse af saliencetilskrivning i forbindelse med skizofreni har hovedsagelig fokuseret på opgaver med belønningsforventning. I funktionelle magnetisk resonansbilleddannelsesundersøgelser (fMRI) viser patienter med skizofreni generelt reduceret aktivering i den mesolimbiske vej (ventral tegmental area og ventral striatum) ved præsentation af belønningsforudsigende stimuli og overdrevne neuronale reaktioner på “neutrale” stimuli sammenlignet med kontrolpersoner13. Disse ændringer er til stede hos umedicinerede patienter og patienter i første episode. Desuden er der en sammenhæng mellem mesolimbiske signalafvigelser og både positive og negative symptomer.
I undersøgelser, der har operationaliseret saliencetilskrivning, demonstrerer medicinerede patienter med skizofreni nedsat adaptiv saliencetilskrivning, og vrangforestillede patienter udviser mere aberrant saliencetilskrivning end ikke-vrangforestillede patienter. Desuden er aberrant saliencetilskrivning højere hos personer med ultrahøj risiko for psykose sammenlignet med raske frivillige, og både aberrant saliencetilskrivning og ventral striatal fMRI-reaktioner på irrelevante stimuli er korreleret med sværhedsgraden af vrangforestillingslignende symptomer14.
Trods den intuitive appel af aberrant salience-modellen er der fortsat en række problemer. Hidtil har der ikke været nogen direkte demonstration af aberrant fasisk dopaminerge aktivitet hos patienter med skizofreni på grund af iboende metodologiske udfordringer. Forskellige eksperimentelle metoder måler forskellige aspekter af neuronal funktion. Forholdet mellem elektrofysiologisk aktivitet (målt ved optagelser af enkelte enheder) og frigivelse af transmittere (ved voltammetri, mikrodialyse og PET-undersøgelser) er ufuldstændigt forstået og forvirret af modulerende neurotransmittere og autoreceptorfeedback. Disse eksperimentelle tilgange har også vidt forskellig rumlig og tidsmæssig opløsning.
I mennesker er det mest almindeligt anvendte værktøj til undersøgelse af de neuronale korrelater af aberrant saliencetilskrivning fMRI, som hverken direkte måler neuronal aktivitet eller dopaminfrigivelse, men snarere regionale ændringer i blodets iltniveau på en tidsskala på sekunder. PET, som tillader ikke-invasiv måling af dopaminerge aktivitet, har en tidsmæssig opløsning, der er flere størrelsesordener større end de elektrofysiologiske dyreundersøgelser, som aberrant salience-hypotesen er baseret på.
Finalt set er det fortsat et åbent spørgsmål, om aberrant salience-tilskrivning er tilstrækkelig til at forklare hele spektret af symptomer i psykose, og om denne abnormitet er specifik for skizofreni. Hypotesen kan redegøre for vrangforestillinger atmosfære og vrangforestillinger dannelse, men det er mindre klart, hvordan det strækker sig til tankefremmedgørelse og hallucinationer. Desuden tyder nyere beviser på, at ventral striatal fMRI-reaktioner på forventningsbelønning også er reduceret i alkoholafhængighed og alvorlig depressiv lidelse15, og der er behov for yderligere sammenlignende undersøgelser for at forstå den specifikke karakter af aberrant salience processing i skizofreni.
Den aberrant salience-hypotese har potentiale til at bygge bro over den forklarende kløft mellem biologiske, psykologiske og adfærdsmæssige træk ved skizofreni2, 3. For at hypotesen kan testes stringent, skal der imidlertid bygges bro over kløften mellem dyre- og menneskeundersøgelser. Prækliniske undersøgelser, hvor der anvendes elektrofysiologiske optagelser og neuroimaging på de samme dyr, som udfører klinisk relevante adfærdsopgaver, vil være afgørende for dette forehavende. Der er behov for undersøgelser af mennesker, der kombinerer flere billeddannelsesmodaliteter (f.eks. fMRI, PET) med adfærdsmæssige og fysiologiske markører af saliencetilskrivning, for at undersøge, hvordan interindividuelle forskelle i dopaminsyntese og salience-relateret neuronal aktivitet hænger sammen14. Endelig vil longitudinelle undersøgelser, der undersøger patienter på flere stadier af sygdomsprocessen, fra prodrome til etableret psykose og tilbagefald, teste, om aberrant saliencetilskrivning er kausalt involveret i psykose.
Hvis det kan påvises, at aberrant salience attribution, forårsaget af dopaminerge dysfunktion, er den sidste komponent i den årsagssammenhæng, der fører til psykose, vil den mest effektive terapeutiske tilgang sandsynligvis omfatte medicinering, der er rettet mod den præsynaptiske dopaminerge dysfunktion for at dæmpe aberrant salience attribution, efterfulgt af et psykoterapeutisk program for at hjælpe patienten med at revurdere sin model af verden og omfortolke sin plads i den. I sidste ende vil undersøgelser, der direkte modulerer dopaminsystemet og måler de tilknyttede ændringer i den psykologiske vurdering, give det endelige bevis for, at den aberrant salience-hypotese bygger bro over den forklarende kløft fra neurobiologi til symptomer på psykose.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK