DISCUSSION
Resultaterne fra denne post hoc-analyse af puljedata fra 3 randomiserede, kontrollerede forsøg med aripiprazol-augmentering af ADT tyder på, at supplerende aripiprazol er forbundet med beskedne gavnlige virkninger på den seksuelle funktion hos nogle patienter. Disse fordele blev primært manifesteret ved en betydelig forbedring af “interesse for sex” og “seksuel tilfredshed” hos kvinder efter behandling med supplerende aripiprazol sammenlignet med dem, der blev behandlet med placebo. Det er vigtigt, at forbedringen i seksuel funktion var uafhængig af forbedringer i depressive symptomer.
Forringelse af seksuel funktion er ofte forbundet med svær depression,12 og behandlinger har også vist sig at bidrage til fremkomsten eller forværring af seksuel dysfunktion, især SSRI’er, SNRI’er og TCA’er.3 I denne analyse blev der, måske ikke overraskende, observeret statistisk signifikante korrelationer mellem forbedring af depressionssymptomer og forbedring af seksuel funktion for de fleste af seksuelle funktionselementer hos både mænd og kvinder. For yderligere at undersøge forholdet mellem forbedringer i seksuel funktion og depressionssymptomer efter behandling med aripiprazol blev der foretaget yderligere analyser af ændringerne i MGH-SFI-items, idet der blev kontrolleret for forbedringer i depressive symptomer. Når der kontrolleres for ændringen i MADRS-total score fra dobbeltblind baseline, var forbedringer i seksuel funktion efter supplerende behandling med aripiprazol ikke statistisk signifikante hos mænd. Dette kan skyldes, at der var for få mænd i analysen til at opnå tilstrækkelig statistisk styrke, eller at aripiprazol har mindre effekt på de fysiske komponenter af seksuel funktion hos mænd. På punktet “opnå orgasme” rapporterede supplerende aripiprazol-patienter mindre forbedring end de supplerende placebo-patienter, hvilket tyder på, at supplerende aripiprazol hos mænd ikke forværrer den seksuelle funktion sammenlignet med ADT-monoterapi.
Derimod blev det vist, at forbedringer i seksuel funktion forekommer uafhængigt af forbedring af depressive symptomer på de 2 MGH-SFI-emner relateret til libido og seksuel tilfredshed. Konstateringen af, at supplerende aripiprazol kan forbedre den seksuelle funktion hos kvinder uafhængigt af fordelene på selve depressionen, tyder på en potentiel direkte effekt af aripiprazol på den seksuelle funktion hos kvinder med MDD. Nedsat seksuel funktion hos kvinder er normalt multifaktoriel og forbundet med en række psykologiske faktorer, såsom kvaliteten af interpersonelle relationer, kropsbillede, seksuelt selvværd og tidligere psykoseksuel tilpasning, så resultaterne har klinisk relevans for klinikere, der overvejer supplerende aripiprazol til deres patienter, der ikke reagerer på ADT.22 MGH-SFI-bedømmelser af den samlede forbedring siden medicineringsskiftet var ikke signifikant forskellige mellem adjunktiv aripiprazol og adjunktiv placebo hos mænd eller kvinder, selv om følsomheden af dette spørgsmål til påvisning af forbedringer i seksuel funktion med behandling ikke er blevet systematisk evalueret.
Det er interessant at bemærke, at forbedringer i seksuel funktion hos kvinder hovedsageligt blev set på de mere følelsesmæssige komponenter af seksuel funktion, specifikt forbedringer i libido og seksuel tilfredshed elementer af MGH-SFI. Når man overvejer årsagerne til en kønsspecifik effekt, er en mulighed, at forbedringer i seksuel funktion kan være relateret til de øgede dopaminerge virkninger af aripiprazol, når det tilføjes til ADT, især da dopamin er kendt for at have en positiv effekt på seksuel lyst og ophidselse hos kvinder og kan fremme villigheden til at fortsætte seksuel aktivitet, efter at den er indledt22 .
Som støtte for denne hypotese har prækliniske undersøgelser vist, at aripiprazol som supplement til SSRI escitalopram vendte den hæmmende virkning af escitalopram på fyringshastigheden af serotonin-, noradrenalin- og dopamin-neuroner. Da affyringshastigheden af serotonin- og dopaminneuroner ikke blev nedsat af kombinationen af escitalopram og aripiprazol, kan den direkte 5-HT1A- og D2-agonistiske aktivitet af aripiprazol bidrage til at øge den samlede serotonin- og dopamintransmission.23 Det er også muligt, at den partielle agonistiske aktivitet af aripiprazol ved dopamin D2- og D3-receptorer kan øge den dopaminerge aktivitet yderligere hos patienter med depression. Kvinder reagerer muligvis bedre på den type seksuel dysfunktion, der forbedres ved behandling med dopaminmodulerende midler, hvilket afspejler forskelle i endokrinologien og fysiologien i den normale seksuelle responscyklus mellem mænd og kvinder. Det er meget muligt, at seksuel tilfredshed hos kvinder påvirkes mere af forbedringer af libido sammenlignet med mænd, hvor seksuel tilfredshed måske i højere grad afspejler forbedringer af de mere fysiske aspekter af seksualitet, såsom evnen til at opnå orgasme eller opretholde erektion. Der er behov for yderligere undersøgelser for bedre at forstå de mekanismer, der ligger til grund for den forbedring af den seksuelle funktion, der er observeret med aripiprazol, og for at undersøge potentielle årsager til den differentierede effekt mellem mænd og kvinder.
Som ligner de resultater, der er rapporteret her, er bupropion – en noradrenalin- og dopamin-genoptagelseshæmmer uden direkte virkninger på serotonerg neurotransmission – også blevet vist at øge lysten til at deltage i seksuel aktivitet samt at øge hyppigheden af at deltage i seksuel aktivitet, men ikke andre aspekter af den seksuelle funktion.12 Det er også interessant at bemærke, at flibanserin, et lægemiddel, der oprindeligt blev udviklet som et antidepressivt middel, har vist sig at være effektivt til behandling af præmenopausale kvinder med hypoaktiv seksuel lystforstyrrelse.24,25 Flibanserin er en agonist ved serotonin 5-HT1A-receptorer og en antagonist ved serotonin 5-HT2A-receptorer og menes at virke ved at modulere dopamin- og noradrenalin-neurotransmittersystemerne og derved føre til en sund seksuel respons.26,27
Tidligere resultater fra en 26 ugers åben undersøgelse hos patienter med skizofreni har vist, at aripiprazolbehandling var forbundet med forbedringer i seksuel funktion ved hjælp af ASEX-skalaen samt gennemsnitlige fald i serumprolaktinniveauer, selv om der ikke blev fundet nogen meningsfuld korrelation mellem seksuel funktion og prolaktinniveauer.13 På samme måde viste vores undersøgelse heller ikke en konsekvent korrelation mellem ændringer i prolaktinniveauer og ændringer i seksuel funktion. Det forekommer således usandsynligt, at en reduktion i prolaktinniveauerne med supplerende aripiprazolbehandling bidrog til de forbedringer i seksuel funktion, der blev oplevet hos disse patienter, især da denne sammenhæng ikke blev observeret på MGH-SFI hos de kvinder, der viste størst forbedring med behandlingen. Det skal dog bemærkes, at undersøgelser, der relaterer hyperprolaktinæmi til seksuel dysfunktion, har fundet en større sammenhæng hos mænd end hos kvinder, hvilket tyder på, at mænd kan være mere følsomme end kvinder over for hyperprolaktinæmi-relateret seksuel dysfunktion.14
Fundene i denne undersøgelse bør overvejes med flere begrænsninger i tankerne. For det første forsøgte undersøgelsen ikke at identificere de mulige underliggende årsager til seksuel dysfunktion, hvilket er en overvejelse i betragtning af den velkendte indvirkning af både psykiske og fysiske sygdomme på den seksuelle funktion,28 og i analyserne blev der ikke skelnet mellem patienter, der kan have ADT-induceret seksuel dysfunktion eller depressionsinduceret seksuel dysfunktion. Da de observerede forbedringer imidlertid var uafhængige af ændringen fra dobbeltblind baseline i MADRS-total score, kan vi antage, at supplerende aripiprazolbehandling bidrog til at afhjælpe ADT-induceret seksuel dysfunktion. Yderligere undersøgelser vil være nødvendige for at fastslå, hvilke specifikke typer af seksuel dysfunktion der har gavn af supplerende behandling med aripiprazol, og for eksplicit at fastslå, om forbedringen er specifik for ADT-induceret seksuel dysfunktion eller for seksuel dysfunktion som følge af depression.
For det andet anvendte denne undersøgelse MGH-SFI, som er afledt af ASEX, til at vurdere seksuel funktion. Selv om MGH-SFI er blevet valideret hos mandlige psykiatriske patienter21 , er den ikke blevet specifikt valideret hos kvindelige patienter. For det tredje var disse undersøgelser ikke udstyret til at påvise forskelle i MGH-SFI-elementer, og derfor bør alle signifikante værdier betragtes som eksplorative og med denne begrænsning in mente. For det fjerde var behandlingseffekterne beskedne, og den kliniske betydning af den observerede forbedring er ukendt. For det femte blev virkningerne på den seksuelle funktion af aripiprazol som supplement til individuelle ADT’er ikke evalueret; fordelene ved supplerende aripiprazol kan variere afhængigt af typerne af antidepressiva og deres underliggende tilbøjelighed til at forårsage seksuel dysfunktion.
Sixth, data fra denne analyse kom fra kontrollerede kliniske forsøg i en defineret, overvejende hvid patientpopulation. Med dette in mente kan resultaterne muligvis ikke generaliseres til en bredere patientpopulation, for eksempel dem i et tidligere behandlingsstadie eller patienter med samtidige medicinske tilstande, der kan påvirke den seksuelle funktion. Endelig kan individuel variabilitet i prolaktinniveauer være årsag til manglen på en konsekvent signifikant korrelation mellem ændring i seksuel funktion og prolaktin; således bør betydningen af prolaktin og seksuel dysfunktion ikke afvises.
Sammenfattende havde patienter i den nuværende post hoc-analyse, der blev identificeret som utilstrækkelige responders på ADT og dermed berettigede til behandling med supplerende aripiprazol eller supplerende placebo, moderat seksuel dysfunktion ved dobbeltblind baseline. Adjunktiv aripiprazol havde en signifikant positiv effekt på nogle af de mere følelsesmæssige komponenter af seksuel funktion hos kvinder – nemlig libido og seksuel tilfredshed – som stort set var uafhængig af forbedring af depressive symptomer.
Lægemiddelnavne: aripiprazol (Abilify), bupropion (Aplenzin, Wellbutrin m.fl.), escitalopram (Lexapro), fluoxetin (Prozac m.fl.), mirtazapin (Remeron m.fl.), paroxetin (Paxil, Pexeva m.fl.), sertralin (Zoloft m.fl.), venlafaxin (Effexor m.fl.).
Potentielle interessekonflikter: Dr. Fava har modtaget tilskud/forskningsstøtte fra Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo, og Wyeth-Ayerst; har været konsulent eller medlem af rådgivende råd hos Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda, og Wyeth-Ayerst; har haft tale- og publikationsforbindelser med Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC og Wyeth-Ayerst; har kapitalandele i Compellis; modtager ophavsretlige royalties for Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ), Discontinuation Emergent Signs Symptoms (DESS) skalaen og SAFER-kriteriesamtalen; og har patentansøgninger for SPCD og for en kombination af azapironer og bupropion til behandling af svær depressiv lidelse. Dr. Dording har modtaget forskningsstøtte fra Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo og Wyeth-Ayerst; har været konsulent for eller medlem af Takeda’s rådgivende bestyrelse og har været medlem af Wyeth-Ayerst’s talerbureau. Dr. Baker, Dr. Berman, Dr. Mankoski og Dr. Eudicone er ansatte hos og aktionærer i Bristol-Myers Squibb. Dr. Owen er tidligere ansat hos Bristol-Myers Squibb. Dr. Tran er tidligere ansat og Dr. Forbes er for tiden ansat hos Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization.
Finansiering/støtte: Denne undersøgelse blev støttet af Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, og Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokyo, Japan. Redaktionel støtte til udarbejdelsen af dette manuskript blev ydet af Ogilvy Healthworld Medical Education; finansiering til redaktionel støtte blev ydet af Bristol-Myers Squibb.
Førre præsentation: Præsenteret delvist på det 160th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; 19-24 maj 2007; San Diego, Californien; og på Institute on Psychiatric Services meeting; 2-5 oktober 2008; Chicago, Illinois.