Aripiprazol: oversigt over den farmakologiske profil
Neurotransmitterreceptorer udgør det primære synaptiske mål for APD’er. Betydningen af receptormekanismer er mindst tredobbelt: For det første antages det, at APD’er ved at binde til specifikke receptorer kan normalisere ændret aktivitet af udvalgte neurotransmittere, som bidrager til de funktionelle abnormiteter, der er til stede hos skizofrene og bipolære patienter. For det andet igangsætter receptorinteraktion en række intracellulære begivenheder, der i sidste ende vil føre til ændringer i genekspressionen og til mere dybtgående strukturelle ændringer, som er afgørende for langsigtet forbedring og stabilisering af patienten. Endelig er receptorprofiler ofte ansvarlige for forekomsten af uønskede bivirkninger, der kan hindre patienternes overholdelse og overholdelse af behandlingen.
Når man undersøger receptorprofilen for aripiprazol, bør man overveje ligheder og forskelle ikke kun med hensyn til førstegenerations-APD’er (FGA’er), men også med hensyn til andengenerations-APD’er (SGA’er). Det er nemlig blevet tydeligt, at SGA’er udviser ret heterogene farmakodynamiske profiler, der kan føre til forskellige synaptiske og postsynaptiske virkninger.16,17
Et fælles træk ved APD-aktivitet er repræsenteret ved deres hæmmende virkninger på dopamin-neurotransmission, især ved dopamin D2/D3-receptorer. Interaktionen mellem APD’er med dopamin D2/D3-receptorer er afgørende for antipsykotisk aktivitet,18 og kan normalisere den overdrevne dopaminerge funktion i subkortikale regioner. Denne virkning kan imidlertid opnås gennem forskellige mekanismer. For det første er der en klar sondring mellem FGA’er og SGA’er: Mens FGA’er er potente antagonister af dopamin D2/D3-receptorer og bestemmer en fremtrædende receptorblokade, har SGA’er en lavere affinitet for dopamin D2-receptorer, hvilket i nogle tilfælde kan skyldes den hurtigere dissocieringshastighed fra receptoren19 .
Det er også blevet vist, hovedsagelig gennem in vitro-forsøg, at de fleste APD’er kan virke som inverse agonister, hvilket indebærer, at de kan reducere den basale konstitutive aktivitet på D2/D3-receptorer.20
Den vigtigste egenskab ved aripiprazol er repræsenteret ved dets aktivitet som en partiel agonist ved dopamin D2-receptorer, hvilket adskiller dette lægemiddel fra FGA og SGA.21
Definitionen af partiel agonist indebærer evnen til at binde og aktivere en given receptor, men med delvis effektivitet i forhold til den fulde agonist, hvilket betyder, at aktiviteten af den partielle agonist står mellem en normal agonist og en antagonist. Dette tyder på, at stoffet effektivt kan “erstatte” den endogene neurotransmitter på et givet receptorsted, idet konsekvenserne heraf afhænger af neurotransmitterens funktionelle tilstand. Hvis der generelt er en overaktivering af neurotransmitteren ved en given receptor, vil den partielle agonist nemlig interagere med receptoren og reducere det funktionelle respons. Under forhold med defekt transmission vil partielle agonister imidlertid være i stand til i det mindste delvist at genoprette neurotransmitterens fysiologiske funktion ved at udnytte dens evne til at aktivere den pågældende receptor. Hvordan kan dette bidrage til den kliniske aktivitet af aripiprazol i forbindelse med skizofreni? Vi ved, at psykotiske symptomer primært er forbundet med øget dopamin-neurotransmission i mesolimbiske områder og overdreven aktivering af dopamin D2-receptorer.22,23
FGA’er, der er potente antagonister ved disse receptorer, kan effektivt forhindre aktivering af dopamin D2-receptorer og reducere psykotiske symptomer. Det er imidlertid kendt, at hvis mere end 80 % af dopamin D2-receptorerne blokeres af APD’er, er en forbedring af de psykotiske symptomer forbundet med en øget forekomst af motoriske bivirkninger samt forhøjede cirkulerende niveauer af prolaktin. Dette sker i høj grad med FGA’er, men i mindre grad med SGA’er, som gennem andre mekanismer kan bestemme en mindre udtalt blokering af dopamin D2-receptorer. Omvendt resulterer aripiprazol i kraft af sin høje affinitet for disse receptorer i en høj belægning af dopamin D2-receptorer, idet den minimale effektive dosis på 10 mg giver >80 % receptorbelægning og når op på 90-94 % ved højere doser (30 mg).24
Den høje belægning af D2-receptorer med aripiprazol sker uden at inducere ekstrapyramidale symptomer hos de fleste forsøgspersoner, hvilket skyldes, at dets partielle agonisme giver et meget lavere niveau af funktionel antagonisme af D2-receptormedieret neurotransmission end det, der ses med fulde antagonister.20,21,24,25
Udtrykket “funktionel antagonisme” betyder at adskille receptorbelægningen af et givet lægemiddel fra de funktionelle virkninger, der frembringes af lægemiddel-receptorinteraktionen. For klassiske receptorantagonister (FGA’er og SGA’er) er receptorblokering nemlig lig med receptorbelægning, og de funktionelle virkninger vil derfor afhænge af omfanget af belægning. Omvendt er omfanget af receptorblokering i tilfælde af partielle agonister som f.eks. aripiprazol afhængig af belægningen minus dets iboende aktivitet, hvilket indikerer, at den funktionelle virkning af lægemidlet ikke er proportionel med receptorbelægningen. I tilfælde af aripiprazol vil dette således i sidste ende bidrage til at afstumpet overdreven patologisk aktivering af dopamin D2-receptorer, samtidig med at den fysiologiske neurotransmission bevares.
Studier udført på gnavere har givet støtte til adskillelsen mellem dopamin D2-receptorbelægning og funktionel receptorantagonisme med APD’er. Mens haloperidol og risperidon inducerer katalepsi (der betragtes som et surrogat for motoriske bivirkninger) ved doser, der giver >80% dopamin D2-receptorbelægning, inducerede aripiprazol trods en højere receptorbelægning (>90%) ingen katalepsi. Den højere receptorbelægning med aripiprazol var nødvendig for at opnå adfærdsmæssige virkninger i den betingede undgåelsesrespons, et surrogat for antipsykotisk aktivitet.26
Evidensen for den farmakologiske profil af aripiprazol på dopamin D2-receptorer er ikke begrænset til manglen på motoriske bivirkninger, men kommer fra en analyse af skalaen for subjektivt velbefindende hos patienter, der behandles med aripiprazol. En omfattende blokering af dopamin D2-receptorer er nemlig forbundet med dysforiske oplevelser, som også kan involvere ekstrastriatale hjerneområder. Mizrahi et al. har faktisk påvist, at patienter, der skiftede fra antagonistiske antipsykotika (risperidon, olanzapin) til aripiprazol, viste en forbedring af deres subjektive velbefindende på trods af de meget høje niveauer af dopamin D2-receptor-belægning (82 %-99 %), en effekt, der var vedvarende i 6 måneder.27
Nogle af de mekanismer, der er beskrevet her, er også relevante for aripiprazols aktivitet ved bipolar lidelse, især til kontrol af maniske symptomer.8
Og selv om maniske episoder sandsynligvis er forbundet med flere dysfunktioner, der påvirker neurotransmittere såvel som intracellulære signalveje, er dopaminhyperaktivitet længe blevet angivet som en forårsagende faktor for akut mani.28
Dermed skyldes de antimaniske virkninger af aripiprazol, i lighed med FGA’er og SGA’er, formentlig dets evne til at reducere hyperaktiviteten af dopamin D2-receptorer i centrale hjerneområder. Sammenfattende vil aripiprazols potentiale som en partiel agonist være at reducere hyperaktiviteten af det dopaminerge system til det niveau, der er fastsat af dets intrinsiske aktivitet (afhængigt af lægemidlets koncentration) samt funktionen af systemer nedstrøms fra dopaminreceptorer. Desuden er det usandsynligt, at aripiprazol som en partiel agonist vil medføre opregulering af dopamin D2-receptorer, hvilket er en generel konsekvens af langvarig behandling med dopamin D2-receptorantagonister. Faktisk forhindrer kronisk behandling med aripiprazol udviklingen af dopaminoverfølsomhed og potentielt overfølsomhedspsykose, hvilket tyder på, at dets stabiliserende egenskaber kan være nyttige for patienter med behandlingsresistent skizofreni.29
De potentielle fordele, der er forbundet med aripiprazols partielle agonisme ved dopamin D2-receptorer, er ikke begrænset til den hyperdopaminerge tilstand, der er forbundet med psykotiske symptomer, men kan også være relevante for den reducerede aktivitet i den præfrontale cortex, hvilket har vigtige konsekvenser for den kognitive funktion.30,31
Og selv om kognitiv svækkelse hos skizofrene personer ikke kun skyldes dopaminerge dysfunktioner, men involverer andre neurotransmittere gennem en kompleks række mekanismer, antages det, at nedsat dopaminerge aktivitet i den præfrontale cortex kan bidrage til kliniske ændringer.32
På dette grundlag resulterer en overdreven blokering af dopamin D2-receptorer, der forekommer hos personer, der behandles med FGA’er, i yderligere svækkelse og kan forværre det kliniske resultat. Da det forventes, at dopaminsystemet i den præfrontale cortex er hypoaktivt hos skizofrene personer, kan den partielle agonisme af aripiprazol i det mindste delvist genoprette en sådan defekt neurotransmission og dermed føre til en stabilisering af det dopaminerge signal.33
Der er også tegn på, at aripiprazols unikke profil ikke kun skyldes dets aktivitet som en partiel agonist ved dopamin D2-receptorer, men kan være konsekvensen af dets funktionelle selektivitet ved dopamin D2-receptorer, et begreb, der udvider aripiprazols virkning på dopaminerg transmission.34
I virkeligheden kan nogle af virkningerne af aripiprazol ikke forklares alene på grundlag af dets partielle agonisme. For eksempel viser aripiprazol forskellig potens ved modulering af intracellulære signalveje koblet til D2-receptorer. Det er nemlig kendt, at stimulering af D2-lignende receptorer ikke kun fører til hæmning af cAMP-akkumulering, men modulerer andre veje, herunder fosfolipaser, ionkanaler (de vigtigste virkninger skyldes regulering af K+-kanaler via Gβγ-underenheder) og MAPK.35,36
Aripiprazol har en lav potens for aktivering af MAPK sammenlignet med dets virkninger på frigivelse af arachidonsyre eller hæmning af cAMP-akkumulering.37
Dette tyder på, at aripiprazols evne til at regulere den dopaminerge funktion ikke kun vil afhænge af systemets aktivitet (dopaminerge hyperaktivitet for psykose og dopaminerge hypoaktivitet for kognitiv dysfunktion), men også af det cellulære miljø, hvor dopamin D2-receptorer udtrykkes.34-37
I lighed med SGA’er kan aripiprazol også interagere med andre neurotransmitterreceptorer, hvoraf nogle kan bidrage til dets terapeutiske aktivitet. Med hensyn til det serotonerge system har aripiprazol en betydelig affinitet (5-30 nM) for flere serotonin (5-HT)-receptorer (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B og 5-HT7).21,38
Aktiviteten ved 5-HT2a-receptorer svarer til den, der er rapporteret for de fleste SGA’er, der effektivt blokerer disse receptorer, en mekanisme, der også kan modulere funktionen af dopaminerge neuroner på kortikalt og subkortikalt niveau.16,39
I særdeleshed kan blokade af 5-HT2A-receptorer øge dopaminfrigivelsen på striatalniveau (og dermed reducere forekomsten af motoriske bivirkninger) og i den præfrontale cortex, hvor, som nævnt ovenfor, nedsat dopaminerge transmission bidrager til kognitiv dysfunktion. Desuden udviser aripiprazol hos mennesker en højere belægning ved D2-receptorer (87 %) end ved 5-HT2A-receptorer (52 %), hvilket tyder på, at dets “atypiske” profil, i modsætning til SGA’er, ikke er relateret til en høj 5-HT2A/D2-bindingsprofil.39
Aripiprazol er også en partiel agonist ved 5-HT1A-receptorer, en egenskab, der deles med andre antipsykotika, såsom quetiapin, clozapin, ziprasidon, asenapin og lurasidon.40,41
Medikamenter, der er karakteriseret ved “afbalanceret” 5-HT1A-receptoragonisme og D2-antagonisme (eller delvis agonisme), kan være effektive til behandling af et bredere spektrum af symptomer på skizofreni, herunder depressive såvel som kognitive symptomer, og tolereres bedre end eksisterende antipsykotika.16,40,42
Det skal dog tages i betragtning, at undersøgelser på mennesker viste, at aripiprazol viser en lav in vivo-belægning af 5-HT1A-receptorer24 , et resultat, der deles af nyere gnaverundersøgelser, hvilket rejser tvivl om denne receptors rolle for den kliniske aktivitet af aripiprazol. Interessant nok har prækliniske undersøgelser vist, at adfærdsmæssige abnormiteter i phencyclidinmodellen af skizofreni kan genoprettes af aripiprazol også gennem 5-HT1A-receptormekanismer. Især kan sociale isolationsunderskud samt forringelse af genkendelseshukommelse forårsaget af glutamat N-methyl-D-aspartat-receptorantagonisten phencyclidin forbedres af aripiprazol; en effekt, der forhindres af 5-HT1A-receptorantagonister.43,44
Aripiprazol udviser ubetydelig affinitet for muscarinreceptorer21 , hvilket, kombineret med dets partielle agonistiske aktivitet for D2- og 5-HT1A-receptorer, kunne forklare de rapporterede forbedringer i neurokognitive funktioner hos skizofrene patienter, der behandles med aripiprazol.45
Sammenfattende har aripiprazol i lighed med andre SGA’er god affinitet for flere monoaminreceptorer, der i kombination med aktiviteten ved dopamin D2-receptorer kan give en tillægsværdi for dets terapeutiske effekt ved skizofreni såvel som ved bipolar lidelse.
Receptorprofiler er også vigtige for forekomsten af bivirkninger i forbindelse med antipsykotisk behandling. Mens der er observeret en generel forbedring af motoriske bivirkninger og hyperprolaktinæmi med aripiprazol (partiel agonist) såvel som med andre SGA’er (på grund af deres forskellige indvirkning på dopamin D2-receptorer),46,47 har man været opmærksom på andre vigtige bivirkninger, såsom vægtøgning, dyslipidæmi, diabetes og kardiometabolisk risiko48,49 .
Og selv om disse virkninger sandsynligvis er resultatet af komplekse mekanismer, kan der være en disposition hos skizofrene og bipolære patienter til at udvikle sådanne lidelser, som kan forværres af antipsykotisk behandling.50
Den største enkeltkorrelat for vægtøgning i forbindelse med antipsykotisk behandling anses for at være antagonismen på H1-histaminreceptorer,51,52 sandsynligvis i forbindelse med antagonismen for serotonin 5-HT2c-receptorer. Den moderate affinitet af aripiprazol for H1-histaminreceptorer kan derfor forklare dets minimale tilbøjelighed til at fremkalde vægtøgning.51
Sedation skyldes også, om end ikke udelukkende, antagonismen af H1-receptorer. Selv om sedation kan være nødvendig og er nødvendig under akutte psykotiske eller maniske episoder, udgør den en negativ faktor for langtidsbehandlingen og for den funktionelle genopretning af skizofrene og bipolære patienter. Den oprindelige fordel ved anvendelse af APD’er, der er kendetegnet ved høj affinitet ved histamin H1-receptorer, kan derefter blive en ulempe, når der ikke længere er behov for sedative virkninger. Aripiprazol har lave sedative egenskaber på grund af sin beskedne antagonisme ved H1-receptorer. Derfor kan det i en indledende behandlingsfase være nyttigt i forbindelse med en benzodiazepin, som kan trækkes tilbage, når den akutte episode er overstået (se afsnittet: Håndtering af et partielt respons).
Som det vil blive diskuteret i detaljer senere, er viden om aripiprazols receptorprofiler vigtig ikke kun for en bedre forståelse af dets kliniske aktivitet, men også for en passende håndtering af skifteprocedurer fra andre antipsykotika, der måske eller måske ikke deler lignende farmakodynamiske profiler.
Hvis receptormekanismer repræsenterer primære synaptiske hændelser, er den samlede indvirkning på synaptisk funktion også afhængig af sekundære mekanismer som følge af modulering af neurotransmitterfrigivelse. I denne henseende, og i lighed med hvad der er rapporteret for andre SGA’er, kan aripiprazol øge kortikal dopaminudstrømning, en virkning, der kan vedvare efter langtidsadministration16,53 . Uanset de mekanismer, der opretholder en sådan effekt, kan det udledes, at evnen til at øge de synaptiske niveauer af dopamin eller andre neurotransmittere i centrale hjerneområder repræsenterer en tillægsværdi for antipsykotisk aktivitet og kan også bidrage til sekundære ændringer, der sættes i gang efter gentagen administration af APD’er.
Mens synaptiske mekanismer er ansvarlige for hurtige lægemiddelvirkninger, der fører til kontrol af akut symptomatologi, er patientstabilisering og funktionel forbedring sandsynligvis relateret til forskellige mekanismer, der sættes i gang efter langtidsbehandling. I den henseende udgør neuroadaptive hændelser, som menes at forbedre neuronal plasticitet og modstandsdygtighed, en vigtig komponent af langvarig lægemiddeleksponering, som i sidste ende vil forbedre evnen til at reagere på og tilpasse sig til miljøforhold, såsom stress, der kan udløse eller fremskynde psykiatriske lidelser16,54 .-56
Forskellige undersøgelser har vist SGA’ernes evne til at øge ekspressionen af neurotrofiske faktorer og forbedre neurogenese, mens FGA’er har en negativ indvirkning på disse mekanismer eller højst er blottet for aktivitet.16,17
Der er gennemført en række prækliniske undersøgelser til undersøgelse af langtidsændringer, der produceres af aripiprazoladministration, på genekspression og neuroplastiske proteiner. Ved hjælp af mikroarray-baseret genekspressionsprofileringsteknologi er det blevet vist, at langvarig (4 uger) behandling med aripiprazol (10 mg/kg) i den frontale cortex kan inducere differentiel ekspression af gener, der er involveret i transkriptionel regulering og kromatinremodellering, og af gener, der er impliceret i psykosens patogenese57 .
Aripiprazol, men ikke haloperidol, kan øge aktiviteten af BDNF-promotoren, niveauerne af neurotrofinproteinet samt relaterede signalmekanismer.58
I tråd med disse resultater har Park et al. vist, at kronisk administration af aripiprazol øger den hippocampale ekspression af BDNF hos normale dyr og, endnu vigtigere, modvirker den reduktion af BDNF-niveauerne, der produceres af kronisk stresseksponering.59
Dertil kommer, at de beskyttende og neurotrofe virkninger af aripiprazol deles med olanzapin, men ikke med det klassiske antipsykotiske haloperidol.59-61
Vi har for nylig vist, at kronisk behandling med aripiprazol kan lette BDNF-transkriptionen under akut udfordrende forhold, en effekt, der er særlig tydelig i den præfrontale cortex.62
Denne effekt kan repræsentere en vigtig mekanisme, der vil fremme modstandsdygtighed under ugunstige stressende forhold, en evne, der er defekt hos patienter med psykisk sygdom. Interessant nok har Yoshimura et al. vist, at subkronisk behandling af skizofreni-patienter i første episode med aripiprazol øger plasma BDNF-niveauerne.63
Alt i alt tyder disse resultater på den potentielle virkning af aripiprazol på “neurotrofiske” mekanismer, der kan være afgørende for patienternes funktionelle genopretning, en egenskab, der måske deles af andre SGA’er.16,17,60,64