Dårlig videnskab
Årsagerne til de fleste kroniske sygdomme er komplekse, multifaktorielle og dårligt forstået. Derfor er det ikke overraskende, at forkerte konklusioner vedrørende årsagssammenhænge er relativt almindelige. Gastroenterologer vil huske “ingen syre – ingen mavesår”-dogmet fra tiden før Helicobacter-æraen eller den foreslåede sammenhæng mellem mæslingevaccination og udviklingen af Crohns sygdom (CD). Læger bør have en grundlæggende forståelse af de niveauer af beviser, der er nødvendige for at fastslå årsagssammenhæng, da denne viden er yderst relevant for klinisk praksis. Patienterne er ofte bekymrede over udviklingen af en sygdom eller komplikation efter at have hørt om en hypotetisk risikofaktor i medierne. Desværre er disse forbindelser ofte baseret på beviser af ringe kvalitet og viser sig i sidste ende at være falske. “Associering” beskriver en eksponering og et resultat, der forekommer hyppigere, end det ville være forventet ved en tilfældighed alene. I modsætning hertil er “årsagssammenhæng” et specifikt begreb, der kun anvendes, når en association er videnskabeligt bevist, og yderligere kriterier er opfyldt (tabel).9 At bevise årsagssammenhæng er normalt en vanskelig opgave.
Læger bør have en grundlæggende forståelse af de niveauer af beviser, der er nødvendige for at fastslå årsagssammenhæng ….
Tabel
Bradford-Hill-kriterier for etablering af årsagssammenhæng9
| Kriterium | Beskrivelse | |
|---|---|---|
| Styrke | Større sammenhænge er mere sandsynlige for at repræsentere årsagssammenhænge end mindre observationer. | |
| Konsistens | Sammenfaldende resultater fra flere undersøgere i forskellige populationer styrker sandsynligheden for en årsagssammenhæng. | |
| Specificitet | Sandsynligheden for en årsagssammenhæng øges, hvis der ikke findes nogen anden plausibel forklaring på fænomenet. | |
| Temporalitet | Bekæmpelse af årsagen skal ske før virkningen med et passende interval for at fremkalde reaktionen. | |
| Biologisk gradient | Større eksponering for årsagen bør føre til en højere forekomst af virkningen. | |
| Plausibilitet | En troværdig mekanisme mellem årsag og virkning giver støtte til en årsagssammenhæng. | |
| Kohærens | Sammenhængende resultater fra flere datakilder (f.eks. epidemiologi og laboratoriefund) øger sandsynligheden for en årsagssammenhæng. | |
| Eksperiment | Eksperimentelle beviser giver større beviser for en årsagssammenhæng end observationsdata. | |
| Analogi | Muligheden for en årsagssammenhæng styrkes, når lignende faktorer giver den samme effekt. |
Hvilke grundlæggende redskaber bruger epidemiologer til at afgøre, om der er en gyldig sammenhæng mellem en given sygdom og en kandidatrisikofaktor? Caserapporter eller serier er den laveste form for dokumentation, der er til rådighed. Disse rapporter er i bund og grund anekdoter. Der findes ingen kontrolgruppe, og en sagsserie kan ikke fastslå, om der er en sammenhæng, der er mere end tilfældig, eller ej. Et mere metodologisk stringent design er case-control-undersøgelsen, hvor en gruppe patienter med en given sygdom retrospektivt matches med hensyn til vigtige variabler, såsom alder og køn, med kontrolpersoner uden sygdommen. Derefter bestemmes den relative eksponering for risikofaktoren. Dette design har en kontrolgruppe, som gør det muligt at bestemme styrken af sammenhængen ved at beregne et odds ratio (OR). Casekontrolundersøgelser er imidlertid meget sårbare over for skævheder, både ved udvælgelsen af kontrolpersoner og ved fastlæggelsen af eksponeringen for risikofaktoren. Kohorteundersøgelser giver stærkere beviser for en sammenhæng. I dette design følger man prospektivt en gruppe, der er i risiko for den pågældende sygdom. Eksponeringen for risikofaktoren bestemmes, og den relative risiko for udvikling af sygdommen sammenlignes hos eksponerede og ikke-eksponerede personer. Kohortedesignet eliminerer mange af de problemer med skævheder, der er forbundet med case-kontrolundersøgelser, og gør det muligt at justere for kendte forstyrrende variabler. Derfor er kohorteundersøgelsen normalt den bedste metode til at fastslå årsagssammenhængen ved sygdomme hos mennesker. Endelig kan randomiserede kontrollerede forsøg, der differentielt eliminerer en risikofaktor, være effektive instrumenter til at fastslå årsagssammenhængen; denne fremgangsmåde er imidlertid ofte upraktisk af enten etiske eller pragmatiske årsager.10,11
Hvilken dokumentation findes der på baggrund af disse overvejelser til støtte for en årsagssammenhæng mellem udsættelse for isoretinoider og IBD? De første caserapporter, der foreslog denne sammenhæng, beskrev enten patienter, hos hvem IBD udviklede sig efter indledning af retinoidbehandling, eller patienter med en etableret diagnose af IBD, som oplevede et sygdomsudbrud efter behandlingen.12-15 Efterfølgende blev rapporter, der blev indsendt til FDA gennem MedWatch-systemet, indsamlet og gennemgået i henhold til Naranjo-sandsynlighedsskalaen for bivirkninger.16 Af de 85 tilfælde af IBD, der forelå, blev 5 % vurderet som havende “høj sandsynlighed” for at være forbundet med isotretinoin, 68 % som “sandsynlige”, 27 % som “mulige” og 0 % som “tvivlsomme”.17 Imidlertid er den dokumentation, der leveres af denne sagsserie, problematisk, fordi den udelukkende er baseret på lægers spontane indberetning af bivirkninger, hvilket er meget modtageligt for bias, ikke har en kontrolgruppe og ikke giver nogen oplysninger om styrken af forbindelsen. Ikke desto mindre dannede denne rapport, som ikke engang opfylder minimumsstandarden for at bevise association, endsige årsagssammenhæng18 , grundlaget for en efterfølgende tsunami af retssager rettet mod læger og medicinalvirksomheder.
. . advokater har groft oppustet rapporteringen af isotretinoin-associeret IBD.
En artikel af Stobaugh og kolleger, der for nylig blev offentliggjort i Journal of the American Academy of Dermatology, illustrerer omfanget af problemet med at bruge case reports som et epidemiologisk værktøj.19 Deres analyse af Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System-database viste, at advokater har groft oppustet rapporteringen af isotretinoin-associeret IBD. Af de 2214 tilfælde af isotretinoin-associeret IBD, der blev akkumuleret mellem 2003 og 2011, blev bemærkelsesværdigt nok 87,8 % rapporteret af advokater, sammenlignet med kun 6 % af læger og 5,1 % af forbrugere. I modsætning hertil indgav advokaterne kun 3,6 % af de i alt 2 451 314 indberetninger af alle bivirkninger, som agenturet modtog i denne periode. Disse data understreger, at konventionelle lægemiddelovervågningssystemer er modtagelige for bias.
Vigtige data fra observationelle undersøgelser af høj kvalitet understøtter ikke en sammenhæng mellem eksponering for isotretinoin og udvikling af IBD.20-23 To registerbaserede case-control-undersøgelser sammenlignede patienter med IBD med alders-, køns- og geografisk matchede kontroller. I en undersøgelse af Bernstein og kolleger blev isotretinoinbrug observeret hos 1,2 % af IBD-tilfældene i 2008 og 1,1 % af de 19.814 kontroller (OR, 1,16; 95 % CI, 0,73-1,77).20 Tilsvarende var der ingen forskel i isotretinoineksponering for tilfælde med colitis ulcerosa (UC) (OR, 1,16; 95 % CI, 0,56-2,20) eller CD (OR, 1,15; 95 % CI, 0,61-2,02) sammenlignet med kontroller. I den anden undersøgelse blev 8189 tilfælde af IBD matchet med 21 832 kontroller.21 Isotretinoinbrug blev konstateret i henholdsvis 0,29 % og 0,16 % af disse grupper, hvilket resulterede i OR’er på 1,68 (95 % CI, 0,98-2,86) for IBD og 0,68 (95 % CI, 0,28-1,68) for CD. Der blev imidlertid observeret en positiv sammenhæng (OR, 4,36; 95% CI, 1,97-9,66) for UC. Bidraget fra confoundere, såsom sygdommens sværhedsgrad og eksponering for antibiotika og anden medicin, sår tvivl om dette resultat.24,25 Efterfølgende blev der kontrolleret for disse faktorer i en nested case-control undersøgelse af kvinder, der modtog orale præventionsmidler.23 I denne population var 10 (0,46 %) af de 2159 IBD-tilfælde og 191 (0,44 %) af de 43.180 kontroller eksponeret for isotretinoin (relativ risiko , 0,99; 95 % CI, 0,52-1,90). Tilsvarende var der ingen overrisiko for CD (RR, 0,91; 95 % CI, 0,37-2,25) eller UC (RR, 1,10; 95 % CI, 0,44-2,70) med isotretinoineksponering. Endelig foreligger der nu yderligere data fra en retrospektiv befolkningsbaseret kohortestudie, som evaluerede 46 922 patienter, der blev behandlet med isotretinoin, 184 824 patienter, der modtog aktuel aknemedicin, og 1 526 946 ubehandlede kontroller. I denne undersøgelse blev der ikke observeret nogen sammenhæng mellem eksponering for isotretinoin og risikoen for IBD (rate ratio, 1,14; 95 % CI, 0,99-1,41).22 Disse resultater blev bekræftet i en metaanalyse af 5 undersøgelser, der viste en samlet RR på 0,94 (95 % CI, 0,65-1,36).23
Væsentlige data fra observationsstudier af høj kvalitet understøtter ikke en sammenhæng mellem eksponering for isotretinoin og udvikling af IBD.
Sammenfattende findes der nu en stor mængde dokumentation af høj kvalitet, der modbeviser sammenhængen mellem isotretinoin og risikoen for IBD. Ikke desto mindre fortsætter den juridiske tsunami med uformindsket styrke.