Brug af angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI’er) og angiotensinreceptorblokkere (ARB’er) hos patienter med alvorlig infektion fra coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) har været genstand for betydelig debat. Spørgsmålet er, om disse lægemidler er skadelige eller nyttige i den terapeutiske behandling af sygdommen.
ACEI’er og ARB’er virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) ved at dæmpe de hypertensive virkninger af angiotensin II (fig. 1) . En af kroppens naturlige angiotensin II-dæmpere er angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), et ekstracellulært transmembranenzym, der er ansvarligt for at nedbryde angiotensin II til angiotensin-(1-7)-heptapeptidet. ACE2 er imidlertid den vigtigste receptor for binding og optagelse af SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) i cellen. In vitro-data understøtter faktisk, at respiratorisk epitel, som synes at være den vigtigste vej for SARS-CoV-2’s indtrængen i kroppen, har flere celletyper med høj ACE2-ekspression . Virusbinding fører til internalisering og enzymatisk nedbrydning af ACE2 og fremmer derved hypertensive virkninger ved at øge angiotensin II-niveauerne . ACEI’er og ARB’er er terapeutiske, fordi de blokerer angiotensin II-signalering, men deres anvendelse er kendt for at inducere højere ekspression af ACE2 på membranen, hvilket kan give mulighed for øget viral indgang, især i lunger, hjerte og nyrer . Debatten blev yderligere næret af kliniske data fra Zhang et al. , som rapporterede, at dødeligheden af alle årsager for patienter med COVID-19 var lavere blandt patienter, der tog ACEI’er/ARB’er sammenlignet med patienter, der ikke tog disse lægemidler. Disse resultater gav anledning til en erklæring fra forskellige medicinske selskaber, der rådede læger til fortsat at følge de nuværende retningslinjer for anvendelse af disse lægemidler hos viruspositive patienter indlagt for COVID-19 .
Model for engagement af renin-angiotensin-aldosteronsystemet med alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Viruset binder angiotensin-konverterende enzym (ACE) 2 (ACE2), hvilket fremmer internalisering af den virale receptor. Den ACE2-afhængige produktion af angiotensin-(1-7) er forstyrret, og produktionen af angiotensin II-(1-8) stiger. Ændringer i angiotensinniveauerne ændrer målreceptoraktiviteten i udvalgte væv. De vigtigste organer for genekspression er repræsenteret med billeder, og steder for sekundær ekspression er anført i parentes. Understregning angiver, at dataene kun stammer fra cellelinjeanalyse. AGT angiver angiotensinogen; AT1, angiotensin II type 1-receptor; AT2, angiotensin II type 2-receptor; CoV-2, coronavirus 2; COVID-19, coronavirus disease 2019; MAS, mitokondriel samling; TMPRSS2, transmembran serin protease 2. Ekspressionsdata stammer fra Human Protein Atlas (https://www.proteinatlas.org); organikoner lavet af Vitaly Gorbachev, Smashicons, Prettycons og Freepik fra www.flaticon.com
Det virker kontraintuitivt at bruge ARB’er til at opregulere ACE2 som en terapi, mens SARS-CoV-2 nedregulerer ACE2 gennem viral docking og endocytose af ACE2-SARS-CoV-2-komplekset. I dyremodeller beskytter ARB-medieret opregulering af ACE2 imidlertid lungerne mod coronavirusinfektion, formentlig ved at mindske downstream ACE-produceret angiotensin II og øge angiotensin-(1-7)-heptapeptidet, en potent vasodilator. Selv om der antydes en fordel af lægemidlet, er der behov for større kliniske undersøgelser af patienter med COVID-19 for at afgøre, om skaden opvejer fordelene ved at give ACEI/ARB-behandling. Ud over disse modulatorer af RAAS, som kan ordineres eller potentielt genanvendes, kan rekombinant ACE2-enzym fungere som en potentiel terapi ved at binde viruset i blodet . I sidste ende vil den mest vellykkede tilgang sandsynligvis omfatte polyterapi, der griber ind i virusoptagelse og -replikation og mindsker værtsfaktorkomorbiditeter.