DISCUSSION
Denne patients præsentation er ikke ualmindelig. Samlet set er risikoen for at udvikle ACEI-AAE relativt lav, nemlig 0,1 til 0,7 % af modtagerne.1-3 Men i betragtning af det store antal personer (35-40 millioner personer i 2001)4 i USA, der tager en ACEI på forskellige indikationer (dvs. hypertension, myokardieinfarkt, hjertesvigt med systolisk dysfunktion, diabetes og kronisk nyresygdom)5 , er ACEI-AAE den førende årsag til lægemiddelinduceret angioødem i USA. Det tegner sig for 25-40 % af alle besøg på skadestuen for angioødem hvert år.4
Den tidsmæssige ramme for præsentation af ACEI-AAE varierer meget. ACEI-AAE kan forekomme på et hvilket som helst tidspunkt, fra starten af behandlingen til flere år efter behandlingen.1,2 I vores tilfælde opstod reaktionen efter 5 års ACEI-behandling. I en stor retrospektiv undersøgelse opstod to tredjedele af angioødem-episoderne inden for de første 3 måneder af behandlingen2; der har imidlertid været adskillige caserapporter, der dokumenterede episoder af ACEI-AAE efter års stabil behandling, som hos vores patient.1,2,5-7
ACEI-AAE er ligesom andre typer angioødem karakteriseret som en asymmetrisk, ikke-pitting hævelse af det subkutane eller submucosale væv, som oftest påvirker ikke-afhængige områder. Ved ACEI-AAE omfatter de typiske områder med involvering læberne, tungen, ansigtet og tarmene (som ofte er karakteriseret ved episodiske abdominalsmerter). Der er fravær af kløe eller urticaria i ACEI-AAE, fordi tilstedeværelsen af urticaria fortjener mistanke om flere andre ætiologier.7,8 ACEI-AAE er typisk episodisk og følger ofte et ret forudsigeligt tidsforløb. I det beskrevne tilfælde udviklede hævelsen sig over flere timer, hvilket anses for at være typisk, fordi ACEI-AAE udvikler sig over minutter til timer, efterfulgt af et højdepunkt i symptomerne og en afvikling i løbet af de næste 24 til 72 timer. Den fuldstændige opløsning kan imidlertid være uforudsigelig og kan tage flere dage på trods af ACEI-afbrydelse.4,7 Typisk er den rapporterede varighed 2-5 dage og opløses spontant og kræver ingen intervention.
Bradykininins rolle i ACEI-AAE er velkendt. Bradykininin er et inflammatorisk vasoaktivt peptid, der fører til øget kapillærpermeabilitet og virker som en potent vasodilator. ACEI’er blokerer virkningerne af det angiotensin-konverterende enzym (ACE) (også kendt som kininase II), hvilket påvirker renin-angiotensin-aldosteronvejen og mindsker nedbrydningen af bradykininin. Leveren producerer angiotensinogen, som omdannes til angiotensin I i nyrerne af renin. Angiotensin I metaboliseres i lungerne af ACE for at producere angiotensin II. Angiotensin II forårsager vasokonstriktion gennem stimulering af angiotensin I- og II-receptor.
Men selv om ACE er den primære peptidase, der er involveret i nedbrydningen af bradykininin (disse virkninger blokeres af ACEI), deltager angiotensin II også i inaktiveringen af bradykinin.9 ACEI fører således yderligere til øgede niveauer af bradykinin ved at nedsætte produktionen af angiotensin II. Dette fører til forhøjede niveauer af bradykinin, som også forårsager frigivelse af nitrogenoxid og prostaglandiner, hvilket resulterer i vasodilatation og hypotension.9 Forhøjede niveauer af plasma bradykininaktivitet er blevet påvist hos patienter med ACEI-angioødem.10 De høje niveauer af bradykininin stimulerer vasodilatation og øger den vaskulære permeabilitet i de postkapillære venoler og muliggør plasmaekstravasation ind i det submucosale væv, hvilket fører til angioødem.6,11
Men selv om størstedelen af de patienter, der tager et ACEI, aldrig vil opleve ACEI-AAE, er der forskellige risikofaktorer, der er blevet identificeret med en øget sandsynlighed for sådanne reaktioner. Vores patient besad risikofaktorer, herunder afroamerikansk etnicitet og daglig brug af aspirin. Andre risikofaktorer, der skal tages i betragtning hos patienter med angioødem, omfatter følgende: en historie med tidligere episoder af angioødem, alder >65 år, brug af aspirin og andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler, kvindeligt køn, rygning, sæsonbestemte allergier, brug af mekanistic target of rapamycin-hæmmere, en transplantation og en underliggende C1-inhibitor-mangel (arvelig eller erhvervet).1,4,10,12,13 Der synes at være en reduceret risiko for angioødem som følge af ACEI’er hos personer med diabetes.1
Den primære behandling af ACEI-AAE er først og fremmest seponering af det inciterende lægemiddel og håndtering af luftvejene. Angioødemet forsvinder typisk spontant inden for 24-72 timer. Patienter, der har oplevet angioødem tilskrevet et ACEI, bør aldrig genoptage behandling med denne klasse af medicin. Ud over ophør af det inciterende lægemiddel og håndtering af luftvejene bør de fleste angioødemanfald indledningsvis behandles som en histaminmedieret tilstand, fordi størstedelen af angioødemtilfælde er histaminmedierede.14
Behandlingen omfatter antihistaminer, glukokortikoider og epinephrin. Selv om disse lægemidler er førstevalgsbehandling af angioødem, anses de for at være ineffektive eller minimalt effektive til behandling af bradykininmedieret angioødem.3,8 I dette tilfælde og flere andre rapporterede tilfælde var denne behandling rettet mod histaminmedieret angioødem ineffektiv. Uden nogen medicin, der er godkendt til ACEI-AAE,14 er det næste behandlingsforløb diskutabelt, men alligevel kritisk, når symptomerne på ACEI-AAE fortsætter med at udvikle sig og truer luftvejene. Der har været undersøgelser og rapporter, der støtter brugen af forskellige lægemidler til behandling af bradykininangioødem-symptomer og forebyggelse af luftvejsintubation. Disse lægemidler omfatter syntetiske bradykininin B2-receptoragonister, kallikreininhibitorer, frisk frosset plasma (FFP) og komplement-1 esteraseinhibitorer (C1-INH).
Icatibant, en syntetisk bradykinin B2-receptorantagonist, er godkendt til akut behandling af HAE-anfald og har vist sig at være effektiv til behandling af ACEI-AAE. Dette lægemiddel synes at være mest effektivt i de første par timer af angioødemanfaldet, mens hævelsen udvikler sig. Virkningen af icatibant blev påvist i et randomiseret forsøg med 27 voksne, der præsenterede sig på skadestuen med angioødem i de øvre autodigestive kanaler, mens de tog et ACEI.15 Alle de forsøgspersoner, der blev randomiseret til icatibant, oplevede indledende lindring i ∼2 timer og fuldstændig opløsning af angioødem i løbet af en mediantid på 8 timer. Til sammenligning havde de, der modtog standardbehandling (steroider, antihistaminer og epinephrin), opløsning i en median på 27,1 timer, med tre patienter, der krævede redningsbehandling (30 mg icatibant og 500 mg prednisolon), og med én, der undergik trakeotomi.15
Ecallantid (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) er et rekombinant 60 aminosyreprotein, der specifikt hæmmer plasmakallikrein. Denne hæmning forhindrer nedbrydningen af kininogen med høj molekylvægt til bradykinin, hvilket igen fører til nedregulering af kininogen med høj molekylvægt (forløberen for bradykinin),11,16 hvilket igen stopper ophobningen af bradykinin. Der blev gennemført to randomiserede kontrollerede forsøg (RCT)16,17 for at sammenligne effektiviteten af standardbehandling med ecallantid med standardbehandling med placebo, dog med blandede resultater. Den første RCT16 omfattede 50 voksne, som fik tildelt enten ecallantid (30 mg) eller placebo (ud over standardbehandling med glukokortikoider og antihistaminer). Patienterne skulle have præsenteret sig inden for 12 timer efter symptomdebut og have forværrede symptomer eller manglende bedring i løbet af 2 timer efter den første observation. Det primære endepunkt var adgang til udskrivning inden for 4 timer efter behandlingen. Udskrivningskriterierne blev opfyldt inden for 4 timer hos henholdsvis 31 % og 21 % af de personer, der fik ecallantid og placebo (95 % konfidensinterval, -14 til 34 %). Selv om konfidensintervallerne overlappede hinanden, hvilket viste ingen effekt, viste undersøgelsen, at ecallantid er sikkert at anvende og kan øge andelen af patienter, der opfylder kriterierne for tidlig udskrivelse, med ∼10 %.16
Der blev gennemført et andet RCT17 , hvor 76 voksne med angioødem på nuværende ACEI-behandling præsenterede sig for akutbehandling inden for 12 timer efter symptomdebut. 86 % modtog standardbehandling (glukokortikoid, antihistamin, epinephrin) og enten ecallantid (i doser på 10 mg, 30 mg eller 60 mg) eller placebo. Den gennemsnitlige tid fra symptomdebut til behandling var 7,2 timer, og 72 % af de patienter, der fik placebo, blev forbedret i løbet af denne tid. Det primære endepunkt blev defineret som berettigelse til udskrivning fra skadestuen inden for 6 timer efter modtagelse af behandling i begge grupper. Der blev ikke fundet nogen forskel mellem grupperne.17
FFP (solvent detergentbehandlet plasma eller FFP) er også blevet vist at være effektivt i forskellige caserapporter. FFP virker ved bradykinininmedieret angioødem ved at tilføre C1-INH og ACE til at katabolisere de akkumulerede niveauer af bradykinin.18 I case reports beskrives indgivelse af FFP, som førte til hurtig bedring af ACEI-AAE uden yderligere tilbagevenden af symptomer.19 Desuden viste en nylig retrospektiv kohorteundersøgelse, at kontrolpatienter, der ikke blev behandlet, hyppigere blev intuberet på skadestuen og krævede flere forlængede indlæggelser på intensivafdelingen (henholdsvis 60 versus 35 %, p = 0,05; 3,5 versus 1,5 dage, p < 0,001).18
En anden mulighed for behandling af ACEI-AAE er anvendelse af renset C1-INH (Berinert). C1-INH fungerer gennem inaktivering af plasmakallikrein og faktor XIIa (Hageman-faktor), som menes at modulere den vaskulære permeabilitet ved at forhindre dannelsen af bradykinin, en potent mediator for vaskulær permeabilitet,20 hvilket således modvirker den ophobning af bradykininin, der er forårsaget af ACEI.8,11 Dette blev påvist at være effektivt for ACEI-AAE i forskellige caserapporter med opløsning af symptomerne 20 minutter til 2 timer efter dosering.21-24 Der har dog ikke været et placebokontrolleret forsøg til at bevise dette. En case-serie8 af 10 patienter med ACEI-AAE, som blev behandlet med gennemsnitligt 1000 U C1-INH, viste symptomforbedring efter et gennemsnitligt tidsrum på 88 minutter og fuldstændig symptomopløsning efter 10,1 timer uden behov for yderligere interventioner. Dette stod i kontrast til 47 historiske patienter, der gennemgik konventionel behandling (antihistaminer og steroider), med en gennemsnitlig tid for fuldstændig symptomopløsning på 33,1 timer (tre patienter med trakeotomi og to, der blev intuberet sekundært til symptomfremgang og forværring).8 Denne forbedring efter C1-INH-infusion blev påvist på trods af underdosering af patienterne. Den nuværende foreslåede dosering er 20 U/kg (godkendt dosis til type 1 og 2 HAE), hvilket ville have øget den gennemsnitlige dosis til 1500 U. Som nævnt i vores tilfælde blev patienten behandlet med 3000 U ved en dosering på 20 U/kg og oplevede en forbedring af symptomerne inden for 15 minutter efter administrationen.