KOMMENTAR
Acetazolamid er blevet anvendt til behandling af episodisk ataksi type 2, med fordel hos 50 % til 75 % af patienterne.1,2 I episodisk ataksi type 1 var acetazolamid også effektivt til at reducere anfaldsfrekvensen.3 Acetazolamid er også effektivt i forbindelse med periodiske lammelser.4 Carbonicanhydrasehæmmere er blevet anvendt til at forebygge højdesyge, til at sænke det intraokulære tryk ved åbenvinklet glaukom og til behandling af refraktær absorptions-, myoklonisk og katamenial epilepsi som en del af multivægtsbehandlinger. Acetazolamid er for nylig blevet anvendt til behandling af hemiplegisk migræne og idiopatisk intrakraniel hypertension.5,6
Acetazolamid er et ikke-bakteriostatisk sulfonamid, der indeholder en sulfonamidfunktionel gruppe, men som ikke har antibiotisk aktivitet. Sulfonamiderne omfatter følgende: (1) sulfonylarylaminerne, som har en sulfonamiddel knyttet til en abenzenring med en usubstitueret amin i N4-position (antibiotika, navnlig sulfanilamid og sulfamethoxazol); (2) de ikke-sulfonylarylaminer, som har en sulfonamidgruppe, der er knyttet til en cyklisk struktur uden amindelen i N4-position (kulsyreanhydrasehæmmere, sulfonylurinstoffer, loopdiuretika, thiazider,cyclooxygenase 2-hæmmere og proteasehæmmere); og (3) de simple sulfonamider, som har en sulfonamidgruppe, der ikke er direkte knyttet til en ringstruktur (triptaner, topiramat, probenecid osv.).7 Patienter med allergi over for sulfonamidantibiotika er blevet anset for at være i risiko for krydsreaktivitet8 .
Sulfonamidantibiotika-reaktioner omfatter hele Gell-Combs-spektret af hypersensitivitet (type 1-4). Type 1-reaktioner er IgE-medierede og omfatterurticaria, angioødem og anafylaksi med kardiovaskulært kollaps. I tilfælde af sulfonamidantibiotika er interaktionen mellem IgE meget stereospecifik og er rettet mod det umetaboliserede moderlægemiddel ved den heterocykliske N1-ring, men ikke mod antibiotikummets sulfonamidgruppe9,10 . Det er således usandsynligt, at en type 1-overfølsomheds krydsreaktion mellem et sulfa-antibiotikum og et ikke-antibiotikum som f.eks. acetazolamid, der mangler N1-ringen, er usandsynlig.
Type 2-reaktioner involverer IgM- eller IgG-medieret cytotoksisk angreb på celler, hvilket fører til hæmolytisk anæmi, neutropeni, trombocytopeni og vaskulitudesygdomme. For sulfonamidantibiotika er disse humorale overfølsomhedsreaktioner ikke rettet mod moderlægemidlet, men skyldes i stedet antistofforbindelse med lægemiddelmetabolitter.11 Lægemiddelmetabolitter spiller også en rolle i type 3-overfølsomhedsreaktioner, som indebærer dannelse af antigen-antistof-immunkomplekser i serum og aflejring af disse komplekser i væv og organer i hele kroppen (glomerulonefritis, arthritis, serumsyge, Arthus-reaktion) og i sulfonamid-overfølsomhedssyndromet er karakteriseret ved serumsyge, feber, udslæt og organdysfunktion, som kan udvikle sig til Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. Sulfonamidantibiotika danner flere metabolitter, men de fleste overfølsomhedsreaktioner skyldes hydroxylering ved N4-positionen af CYP2C9.12 Da ikke-antibiotiske sulfonamider ikke indeholder en N4-amin-gruppe, danner de ikke disse reaktive metabolitter eller forårsager type 2- eller 3-overfølsomhedsreaktioner eller sulfonamidoverfølsomhedssyndrom.
Type 4-reaktioner er forsinket type overfølsomhed, der formidles af sensibiliserede T-celler. Disse reaktioner forårsager makulopapulært udslæt, Stevens-Johnsons syndrom og toxisk epidermal nekrolyse.13 For sulfonamidantibiotika skaber bindingen af lægemiddelmetabolitter til selvproteiner nye epitoper, der stimulerer T-celler til at angribe naturligt væv.14 Dannelsen af de reaktive metabolitter er stereospecifik: dannelse af krydsreaktive metabolitter af deonantibiotiske sulfonamider (herunder acetazolamid) er mekanistisk usandsynlig og forekommer ikke in vitro.15
Det blev for nylig vist, at antibiotikainduceret epidermal nekrolyse kan skyldes direkte, lægemiddelspecifikke cytotoksiske virkninger mod keratinocytter snarere end dannelse af metabolitter; krydsreaktionen viste sig at være ekstremt stereospecifik, således at kun nogle få meget nært beslægtede sulfonamidantibiotika og ingen sulfonamid ikke-antibiotika kunne reproducere T-celleaktiveringen.16
Ud over de argumenter, der er baseret på kemisk og immunologisk analyse, har man i anmeldelser også fundet få kliniske eller farmakologiske beviser for at antyde krydsreaktivitet mellem sulfonamidantibiotika og acetazolamid.17,18
Og selv om der i caserapporter er beskrevet anafylaktiske reaktioner på acetazolamid og postuleret en krydsreaktion med sulfonamidantibiotika, blev der ikke foretaget testning for asulfonylarylaminallergi.8,19
I en anden artikel20 var skintestning af en patient med en allergisk reaktion på acetazolamid positiv over for asulfonamidopløsning. Anafylaksi over for et lægemiddel uden forudgående eksponering er imidlertid usandsynlig, fordi type 1 IgE-reaktioner er afhængige af præformede antistoffer. Patienten havde aldrig modtaget acetazolamid. Den positive hudtest kunne således repræsentere en igangværende IgE-medieret sulfonylarylaminallergi snarere end en krydsreaktion på acetazolamid, som ikke har den kemiske struktur, der er nødvendig for at fremkalde en sulfonylarylaminreaktion af type 1.9,10,15
Manglen på tilgængelig klinisk eller farmakologisk dokumentation til støtte for krydsreaktivitet mellem sulfonamidantibiotika og acetazolamid giver støtte til brugen af acetazolamid til behandling af patienter med episodisk ataksi og periodisk lammelse. Af vores 3 sulfonamidallergiske patienter forbedredes symptomerne hos 2 af dem efter behandling med acetazolamid, og ingen af de 3 havde en overfølsomhedsreaktion. Vi konkluderer, at sulfonamidallergi ikke bør være en kontraindikation for behandling med acetazolamid hos patienter med neurologiske kanalopatier.