Fever, øget kropstemperatur, er et fysiologisk udtryk for værtens reaktion på en infektiøs (1) eller ikke-infektiøs patologi (2-6). Ikke-infektiøs feber er almindelig hos kritisk syge patienter, herunder feber i forbindelse med postkirurgisk reaktion, akut myokardieinfarkt, hjerneinfarkt, hjerneblødning, akut pankreatitis, maligne tumorer, post-transfusionsreaktion, transplantationsafstødning og lægemiddelfeber. Feber er også almindeligt forekommende hos infektiøse patienter. I en multicenterobservationsundersøgelse blev ca. 63 % af de patienter, der udviklede en kropstemperatur på 38,5 °C eller derover, diagnosticeret som sepsis (7).
Fever kan have skadelige virkninger såsom øget iltforbrug og forværring af de neurologiske resultater (8-10). Derfor gives der ofte febernedsættende behandlinger til kritisk syge patienter. Blandt septiske patienter blev der ordineret mindst én febernedsættende behandling hos en tredjedel af de patienter, der udviklede en kropstemperatur på mellem 38,5-39,4 °C, og hos mere end halvdelen af de patienter, hvis kropstemperatur var lig med eller højere end 39,5 °C (7). En høj kropstemperatur kan imidlertid være et optimalt værtsrespons mod infektionssygdomme. Feber kan resultere i reduceret bakterievækst, fremme af syntesen af antistoffer og aktivering af T-celler, neutrofile og makrofager (11-13). I denne henseende kan febernedsættende midler være enten venner eller fjender hos patienter med infektion. Det er uheldigt, at virkningen af antipyretika hos infektionsramte patienter har været uklar, og der findes ingen anbefalinger for kontrol af kropstemperaturen hos febrile patienter med infektion (1,14).
Et randomiseret kontrolleret studie fra 1997 viste, at ibuprofenadministration (10 mg pr. kg kropsvægt) signifikant nedsætter feber og iltforbrug hos septiske patienter. Denne undersøgelse viste ikke nogen fordel af ibuprofen på patienternes centrerede resultat, herunder forekomsten af akut respiratorisk distress syndrom og mortalitet (15) (Tabel 1). I denne undersøgelse fik 44 % af patienterne i placeboarmen acetaminophen-administration og 22 % af patienterne i ibuprofen-armen. Ibuprofen som febernedsættende middel har muligvis ingen indflydelse på resultaterne hos septiske patienter i denne undersøgelse (18). Man kan dog overveje, at denne undersøgelse kan vise, at nedsættelse af kropstemperaturen til et normotermisk niveau (36,5-37,0 °C) kan være sikker hos septiske patienter.
Tabel 1
| Første forfatter, år | Patienter | Summary of study |
|---|---|---|
| Bernard et al. 1997 (15) | 455 patienter med sepsis | Antifebermidler |
| Intravenøs ibuprofen-administration (10 mg/kg) hver 6. time i otte doser (48 timer) | ||
| Kropstemperatur | ||
| Ibuprofen-administration reducerede kropstemperaturen signifikant | ||
| Kropstemperaturen 48 timer efter randomisering var 36.9 °C i ibuprofen-gruppen | ||
| Resultater | ||
| Ibuprofen ændrede ikke 30 dages dødelighed | ||
| Ibuprofen ændrede ikke incidensen chok og ARDS | ||
| Ibuprofen sænkede signifikant hjertefrekvensen, iltforbrug, serumlaktatniveauer | ||
| Sekund infektion | ||
| Anden episoder af sepsis opstod hos 8.2 % i ibuprofen-gruppen og 11,1 % i placebogruppen | ||
| Komplikationer | ||
| Ibuprofen ændrede ikke nyrefunktionen, forekomsten af hæmodialysebehov, transfusionsbehov og gastrointestinale blødninger | ||
| Schortgen et al. 2012 (16) | 200 patienter med septisk shock | Antifebermidler |
| Ekstern køling i 48 timer for at opretholde kropstemperaturen mellem 36.5 og 37 °C | ||
| Kropstemperatur | ||
| Ekstern køling reducerede kropstemperaturen signifikant | ||
| Kropstemperaturen var 48 timer efter randomisering 36.8 °C i kølegruppen | ||
| Resultater | ||
| Procentdelen af patienter med et fald i vasopressordosis på 50 % i forhold til baseline var signifikant højere i kølegruppen 12 timer efter randomisering. Denne forskel var ikke tilbage efter 48 timer | ||
| Døgn-14-mortaliteten var signifikant lavere i kølegruppen. Denne forskel var ikke tilbage ved udskrivelse fra intensivafdelingen og hospitalet | ||
| Sekund infektion | ||
| Tætheden af erhvervede infektioner på dag 14 var 32,6/1.000 intensivafdelingsdage i kølegruppen og 23,8/1.000 intensivafdelingsdage i ikke-kølegruppen (P=0,25) | ||
| Komplikationer | ||
| Ingen patient udviklede hypotermi. I kølegruppen blev to patienter med køling stoppet på grund af rystelser | ||
| Young et al. 2015 (17) | 700 patienter med feber og kendt eller mistænkt infektion | Antifebermidler |
| 1 g intravenøs acetaminophen hver 6. time indtil udskrivelse fra intensivafdelingen, opgivelse af feber, ophør af antimikrobiel behandling eller død | ||
| Kropstemperatur | ||
| Givelse af acetaminophen reducerede kropstemperaturen signifikant | ||
| Den gennemsnitlige kropstemperatur på dag 2 var 36.9 °C i acetaminofengruppen | ||
| Resultater | ||
| Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i antal ICU-fri dage, 28-dages mortalitet, 90-dages mortalitet, eller overlevelsestid til dag 90 | ||
| Sekund infektion | ||
| Ikke rapporteret | ||
| Komplikationer | ||
| Forekomsten af leverdysfunktion, der førte til ophør af studielægemidlet, var ikke signifikant forskellig mellem de to grupper | ||
| Der var en patient med markant forhøjet kropstemperatur forbundet med død hos en patient i kontrolgruppen |
Et andet randomiseret kontrolleret studie blev gennemført for at vurdere effekten af ekstern køling hos 200 febrile voksne patienter med septisk chok, der var bedøvet, krævede mekanisk ventilation og fik vasopressor. Ekstern køling i 48 timer blev reduceret kropstemperaturen i det normoterme område (36,5-37,0 °C). Ekstern køling reducerede signifikant vasopressorbehovet og dødeligheden 14 dage efter randomisering (16) (tabel 1). Dette forsøg viste også, at de erhvervede infektioner i 14 dage havde tendens til at stige i kølearmen sammenlignet med ikke-kølearmen (32,6/1.000 vs. 23,8/1.000 ICU-dage, P=0,25). Dernæst forblev den mortalitetsfordel, der blev observeret på 14. dag, ikke ved ICU- eller hospitalsudskrivelsen. De største betænkeligheder ved at anvende ekstern køling hos febrile patienter var patientens ubehag og potentielle rystelser. For at forhindre rystelser kan det være nødvendigt med beroligende medicin. Vi bør bemærke, at de valgte de septiske patienter, der var bedøvede og krævede mekanisk ventilation.
Og selv om ovenstående RCT’er rapporterede om manglende bivirkning eller potentiel fordel ved at sænke kropstemperaturen ved hjælp af ibuprofen og ekstern køling hos septiske patienter, kan de af to ikke være et vigtigt antipyretisk middel, der anvendes hos kritisk syge patienter. Administration af acetaminophen ville være et almindeligt antipyretisk middel hos kritisk syge patienter. En retrospektiv undersøgelse, der omfattede 15 818 patienter på intensivafdelingen, viste, at 64 % af undersøgelsens patienter fik mindst 1 g acetaminophen. Og administration af acetaminophen var uafhængigt forbundet med nedsat dødelighed både hos kirurgiske og medicinske patienter (19). Den febernedsættende behandling kan dog variere fra land til land. I en prospektiv observationsundersøgelse udført i Korea og Japan omfattende 1 425 kritisk syge patienter havde vist, at acetaminophen blev anvendt hos 10,4 % af patienterne (7), og indgift af acetaminophen var uafhængigt forbundet med øget dødelighed hos septiske patienter. Denne kontrovers, der er set i disse to observationsundersøgelser, tyder på, at der kan være væsentlige forstyrrende faktorer for sammenhængen mellem administration af acetaminophen og dødelighed. Derfor var det absolut nødvendigt med et randomiseret kontrolleret forsøg for at vurdere virkningen af acetaminophen hos patienter med infektion.