Kodeletion af kromosomparmene 1p & 19q
Det kombinerede tab af en kopi af kromosomparmene 1p og 19q forekommer i størstedelen af oligodendrogliomer og anaplastiske oligodendrogliomer samt i et stort antal oligoastrocytomer og anaplastiske oligoastrocytomer. Den er en følge af en ubalanceret helarms translokation mellem kromosomerne 19 og 1 med tab af det afledte kromosom t(1p;19q). Denne signatur er en stærk prognostisk faktor og også en prædiktiv faktor for respons på kemoterapi og strålebehandling.
Kodeletionen af kromosom 1p og 19q er en tidlig genetisk begivenhed i oligodendrogliale tumorigenese. Dens prædiktive betydning blev første gang rapporteret af Cairncross et al., der viste, at kodeletionen var en stærk prædiktor for respons på procarbazin, lomustin og vincristin (PCV) og længere progressionsfri overlevelse hos anaplastiske oligodendrogliomer. 1p/19q-kodeletionen har også vist sig at være forudsigende for et bedre resultat hos patienter med oligodendrogliale tumorer, der behandles med strålebehandling. I både lavgrads- og anaplastiske oligodendrogliomer er 1p/19q-kodeletion prædiktiv for længere progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse efter kemoterapi, strålebehandling eller begge dele. Medianoverlevelsen er 12-15 år for lavgrads oligodendrogliomer og mere end 7 år for anaplastiske oligodendrogliomer med 1p/19q-kodeletion, mod henholdsvis 5-8 år og 2-3 år i fravær af 1p/19q-kodeletion. Hvorvidt tab af 1p/19q er prædiktivt for terapiens effektivitet eller blot indikerer en anden naturlig historie er stadig uklart, og de tilgængelige data er modstridende: På den ene side fandt Weller et al. ingen forskel i udfaldet afhængigt af 1p/19q-status hos patienter med oligodendrogliale tumorer af grad II og III, der ikke modtog strålebehandling og kemoterapi. På den anden side viste Ricard et al., at væksten er signifikant langsommere i 1p/19q-kodeletion i forhold til ikke-kodeletionskrævende grad II-tumorer.
Den skelnen mellem fuldstændigt og delvist tab af kromosom 1p er af særlig betydning på grund af deres modsatrettede prognostiske betydning: Delvise distale deletioner af kromosom 1p forekommer i astrocytiske tumorer og er forbundet med et dårligt resultat, mens tab af hele kromosom 1p – forbundet med hele 19q-deletion – er et almindeligt træk ved oligodendrogliale tumorer og forudsiger et gunstigt resultat i denne tumortype. I denne forbindelse er valget af teknikker til identifikation af kodeletionen særlig afgørende: nogle af de almindeligt anvendte teknikker såsom FISH (især når man kun tester locus 1p36) eller analyse af mikrosatellitmarkører kan ikke specifikt skelne denne fuldstændige 1p/19q-kodeletion fra partielle deletioner. Mere specifikke og effektive metoder som f.eks. sammenlignende genomisk hybridiseringsarray eller kromosomarm-maling bør foretrækkes til at skelne mellem begge typer af 1p-tab og til at identificere t(1q;19p). Alle tidligere forsøg på at identificere det formodede gen, der er involveret i translokationen – herunder kortlægning af genomet med høj tæthed – er mislykkedes, og den mekanisme, der driver denne translokation, er fortsat ukendt.
Den 1p/19q-kodeletion udelukker gensidigt TP53-mutation og EGFR-amplifikation, er ofte forbundet med MGMT-promotormethylering og er altid forbundet med en IDH1- eller IDH2-mutation (se senere). MGMT-promotorhypermethylering er betydeligt hyppigere, og procentdelen af methylerede CpG-steder var betydeligt højere i 1p/19q-kodeletionstumorer sammenlignet med intakte 1p- og/eller 19q-tumorer. Den høje hyppighed af MGMT-promotormethylering i 1p/19q-kodeletionsgliomer kan delvis forklare deres kemosensitivitet. Microarray-genekspression viste, at 1p/19q-kodeletionsgliomer har en proneural genekspressionsprofil, som er blevet associeret med en god prognose for højgradsgliomer. Et af de mest differentielt udtrykte af disse proneurale gener var INA, som koder for α-internexin (INA), et protein, der interagerer med neurofilamenter. I et forsøg på at identificere en enkel og pålidelig markør for 1p/19q-kodeletion i gliomer evaluerede vi INA-ekspressionen ved hjælp af immunohistokemi i en serie på 122 gliomer. I oligodendrogliale tumorer er INA-ekspression en surrogatmarkør for 1p/19q-kodeletion med en specificitet på 86 %, en sensitivitet på 96 %, en positiv-prædiktiv værdi på 76 % og en negativ-prædiktiv værdi på 98 %. I grad III-gliomer var positivt INA-ekspression i lighed med 1p/19q-kodeletion korreleret med bedre progressionsfri overlevelse (52,6 vs. 8,7 måneder) og samlet overlevelse (121,1 vs. 31,4 måneder).
Da det er en stærk prognostisk faktor i både lavgrads- og anaplastiske oligodendrogliomer og er forudsigelig for respons på både kemo- og strålebehandling, anvendes 1p/19q-kodeletion i øjeblikket som et udvælgelseskriterium (f.eks, European Organisation for Research and Treatment of Cancer 26053-22054 og North Central Cancer Treatment Group N0577-forsøgene med anaplastiske gliomer) eller stratificeringskriterium (f.eks. EORTC 22033-26033 og ECOG E3F05-forsøgene med lavgradsgliomer) i igangværende kliniske forsøg.