Primært hyperchylomikronæmisyndrom eller hyperlipoproteinæmi type 1 (HLP-1) i Fredrickson-klassifikationen er en genetisk lidelse karakteriseret ved markant forhøjede triglycerid- og chylomikronniveauer i blodet, hvilket medfører en høj risiko for pancreatitis og andre komplikationer.1 Syndromet skyldes mutationer i det gen, der koder for enzymet lipoproteinlipase (LPL), eller, sjældnere, mutationer i gener, der koder for andre proteiner, der er nødvendige for LPL-funktionen2 . Tilstanden diagnosticeres normalt i barndommen,1 en alder, hvor brugen af lipidsænkende lægemidler er kontroversiel.
Vi rapporterer om en treårig pige uden familiehistorie af slægtskab eller primær hyperlipidæmi, som blev henvist for alvorlig hypertriglyceridæmi (8492mg/dL) og hyperkolesterolemi (584mg/dL) målt i en alder af to år og 10 måneder. En fysisk undersøgelse viste en vægt på 17 kg, en højde på 98 cm og et body mass index på 17,7 kg/m2 (mellem 90. og 97. percentiler). Eruptive xanthomer blev fundet i ansigtet, på skuldre, balder, balder og øvre og nedre lemmer. Ved undersøgelse af øjenfundus blev der fundet lipemia retinalis, og abdominal palpation afslørede hepatomegali uden splenomegali. Gentagne lipidprofilundersøgelser viste et laktatlignende plasma, som indeholdt 475 mg/dL totalkolesterol, 4727 mg/dL triglycerider og 32 mg/dL HDL-kolesterol. Lipoproteinelektroforese viste kun en markant forhøjelse af chylomikroner. En komplet blodtælling afslørede normokrom, normocytær anæmi (10,2 g/dL). En abdominal ultralydsundersøgelse bekræftede hepatomegali.
Baseret på patientens kliniske tegn og symptomer og på data fra supplerende prøver blev patienten diagnosticeret HLP-1 og fik ordineret en fedtfattig diæt (18g/dag) og tilsætning af mellemkædede triglycerider (30mL dagligt i salater). På trods af dette blev patienten set igen efter to måneders behandling for mavesmerter, og test viste et triglyceridniveau på 3273mg/dL. Der var ingen forhøjelse af leverenzymer eller amylase. I betragtning af den vedvarende hypertriglyceridæmi blev patienten ordineret ciprofibrat, 50 mg dagligt efter aftensmaden, hvilket opnåede en betydelig klinisk forbedring efter fire måneders behandling. Lipidniveauerne var som følger: Lipidniveauerne var som følger: 191 mg/dL totalkolesterol, 169 mg/dL triglycerider, 44 mg/dL HDL-kolesterol og 112 mg/dL LDL-kolesterol. Transaminase- og kreatinphosphokinase-niveauerne var ikke forhøjet.
En genetisk analyse fandt ingen ændringer i gensekvensen af apolipoprotein C-II (APOC2), apolipoprotein A-V (APOA5) og GPIHBP1 (det protein, der transporterer LPL til kapillærerne, og som tjener som platform for chylomikronhydrolyse formidlet af dette enzym). Analyse af LPL-genet (LPL) viste en variant af promotoren 1-281C??T, som ikke var forbundet med nogen mutation.
Efter to års behandling med ciprofibrat havde patienten ikke oplevet nye episoder af abdominalsmerter eller nye eruptive xanthomer. Lipidniveauerne ved den sidste vurdering omfattede 212 mg/dL totalkolesterol, 307 mg/dL triglycerider, 112 mg/dL LDL og 37 mg/dL HDL.
I børn defineres hypertriglyceridæmi som plasma-triglyceridniveauer over den 95. percentil for alder og køn, og HLP-1 er det bedste eksempel på alvorlig hypertriglyceridæmi.3 HLP-1 er en lidelse med autosomal recessiv arvelighed, og screening af førstegradsslægtninge er derfor påkrævet. Vores patient havde imidlertid ingen søskende, og hendes forældre havde ingen ændringer i lipidprofilen. Det skal bemærkes, at varianten af promotoren 1-281C??T i LPL-genet ikke er blevet rapporteret i litteraturen, men den kan ikke have forårsaget den hypertriglyceridæmi, der blev fundet hos patienten, fordi den ikke forårsager nogen ændringer i aminosyresekvensen og derfor ikke forringer LPL-funktionen. I denne henseende viste Surendran et al.2 hos 86 personer med svære former for hypertriglyceridæmi, at der blev fundet fælles varianter i LPL og APOA5 i 26 % af tilfældene, og at der ikke blev fundet nogen mutation i 21 % af tilfældene. Disse data åbner nye veje til undersøgelse af nye kandidatgener, der regulerer triglyceridmetabolismen. Der findes ingen sammenhæng mellem genotype og fænotype, men kvinder med HLP-1 oplever ofte anæmi,4 hvilket også blev fundet hos vores patient.
Den grundlæggende behandling består af fedtrestriktion i kosten til højst 20 g/dag5; hos denne pædiatriske patient var diætoverholdelsen imidlertid dårlig på grund af den lave smagsoplevelsesgrad. Brugen af mellemkædede triglycerider anbefales også, fordi de kommer ind i blodbanen uden at blive inkorporeret i chylomikroner.5
Fibrinsyrederivater (fibrater) anbefales til behandling af hypertriglyceridæmi. Disse er agonister af den peroxisome proliferator-aktiverede receptor alfa og nedsætter de ekstracellulære triglyceridniveauer ved at inducere transkription af LPL-genet og reducere ekspressionen af apolipoprotein C-III-genet, en LPL-hæmmer.6 Så vidt vi ved, er der ikke rapporteret om andre tilfælde af HLP-1 behandlet med ciprofibrat i litteraturen. Der er imidlertid dokumentation for effektiv og sikker anvendelse af gemfibrozil 300 mg hos to børn med HLP-1 i alderen syv og fire år.7 Genotypebestemmelse blev ikke udført i disse tilfælde, men der er dokumentation for, at patienter med en heterozygot mutation i APOA5 reagerer tilstrækkeligt på medicinsk behandling.4 Det kan således være, at responsen på fibrater hos patienter med HLP-1 er afhængig af, at der findes en betydelig resterende LPL-aktivitet.
De vigtigste bivirkninger afledt af brugen af fibrater er gastrointestinale. Wheeler et al.8 gennemførte en prospektiv, randomiseret undersøgelse af 14 børn med familiær hyperkolesterolæmi, der blev behandlet med bezafibrat, og fandt god tolerabilitet og ingen bivirkninger på både vækst og pubertetsudvikling.
Der er nu dokumentation til fordel for anvendelse af genterapi hos patienter med HLP-1. Adgangen til disse nye midler er begrænset, og brugen af genterapi kræver påvisning af den forårsagende mutation i LPL-genet og fravær af LPL-masse, så vores patient ville være blevet fravalgt som en egnet kandidat. Ernæringsmæssig behandling kombineret med brug af fibrater kan derfor være en effektiv og sikker mulighed hos børn med primær hyperchylomikronæmi syndrom.
Interessekonflikter
Forfatterne har ingen interessekonflikter i forbindelse med dette manuskript.