Rasburicase
Rasburicase omdanner urinsyre til allantoin, en meget opløselig metabolit, der udskilles af nyrerne (se den grønne linje i Fig. 36.2). I modsætning til de fleste andre pattedyr mangler mennesker et funktionelt uratoxidaseenzym på grund af en nonsense-mutation i den genetiske sekvens. Rasburicase sænker serumurinsyreniveauet hurtigt og har kun få bivirkninger (se Fig. 36.1).1,25,33 Rasburicase er dog kontraindiceret hos patienter med glukose-6-fosfatdehydrogenasemangel på grund af den høje risiko for udvikling af methæmoglobinæmi og hæmolytisk anæmi efter indgift af disse midler på grund af nedbrydningen af urinsyre til hydrogenperoxid.1
I voksne med høj risiko for tumorlysesyndrom kan selv rasburicase ikke fuldt ud forhindre morbiditet. For eksempel blev der hos 755 patienter med NHL eller akut leukæmi med høj risiko for tumorlysesyndrom, som fik rasburicase til forebyggelse eller behandling af tumorlysesyndrom, dokumenteret en forekomst på 5,3 % af tumorlysesyndrom (herunder både laboratorie- og klinisk tumorlysesyndrom).34 Syv patienter i denne undersøgelse døde af tumorlysesyndrom (0,9 % af alle patienter og 17,5 % af patienterne med tumorlysesyndrom). I en multinational undersøgelse af 235 pædiatriske patienter med NHL med B-celler i fremskreden fase, der blev behandlet med den samme kemoterapiprotokol, fik alle amerikanske patienter allopurinol (fordi rasburicase endnu ikke var tilgængelig i landet); 27 % fik tumorlysesyndrom, og 15 % krævede dialyse. I modsætning hertil fik alle franske patienter rasburicase; 11 % oplevede tumorlysesyndrom, og kun 3 % krævede dialyse.35 Risikoen for tumorlysesyndrom afhænger således ikke kun af tumorrelaterede risikofaktorer, men også af den anvendte understøttende behandling (fig. 36.1, 36.6 og 36.7). Et randomiseret forsøg med forebyggelse af tumorlysesyndrom hos 280 voksne dokumenterede en 49 % reduktion i laboratoriel tumorlysesyndrom (P < .05), men ingen ændring i klinisk tumorlysesyndrom, som forekom hos 3 % til 4 % af hver gruppe.25 Endelig samlede en Cochrane-undersøgelse resultaterne fra seks kliniske forsøg inden for pædiatri og fandt, at rasburicase reducerede dødsfald som følge af tumorlysesyndrom med 95 % (P = .04) og behovet for nyreerstatningsterapi med 74 % (P = .03).36 Ikke alene har patienter med høj risiko for klinisk tumorlysesyndrom, der får rasburicase, et hurtigt fald i urinsyre, men deres glomerulære filtrationshastighed forbedres, og de har sjældent (kun 1,3 % af tiden) behov for nyreerstatningsterapi.37,38 Hos patienter med tumorlysesyndrom reducerer rasburicase længden af hospitalsopholdet, længden af opholdet på intensivafdelingen og omkostningerne.23
Selv om det oprindeligt var godkendt til 5 dages sammenhængende brug, sammenlignede et randomiseret forsøg en enkelt dosis med efterfølgende administration efter behov med fem daglige doser og fandt, at en enkelt dosis var tilstrækkelig til at kontrollere urinsyren hos 99 % af patienterne, og at 85 % (34 ud af 40) ikke krævede en anden dosis.33 På samme måde krævede 15 ud af 19 (79 %) børn med voluminøst NHL eller neuroblastom kun en enkelt dosis rasburicase (0,2 mg/kg) for at kontrollere urinsyreniveauet og forebygge akut nyreskade.38
For at reducere omkostningerne administrerer nogle klinikere lavere doser rasburicase end de 0,15 til 0,2 mg/kg, der er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA), i håb om, at den lavere dosis effektivt vil forebygge eller håndtere tumorlysesyndromet. Strategien med enkeltdosis og gentagelse efter behov adskiller sig fra en strategi med reduceret dosis, hvor der gives små doser rasburicase, og urinsyre og patientens status overvåges nøje for at afgøre, hvilke personer der har brug for gentagne doser rasburicase. En systematisk gennemgang konkluderede, at en fast dosis på 6 mg og en vægtbaseret dosis på 0,15 mg/kg var tilstrækkelig til at kontrollere urinsyre i begyndelsen, men at patienterne skal overvåges, og at doserne skal gentages efter behov.39 Desuden skal klinikere omhyggeligt vurdere ikke-randomiserede undersøgelser, der hylder fordelene ved rasburicase i reduceret dosis, for at kontekstualisere resultaterne. For eksempel brugte Lee og kolleger40 en fast dosis på 4,5 mg til behandling af tre børn med ALL. Alle tre patienter havde en hurtig reduktion i urinsyre, men da den vægtjusterede dosis blev bestemt for 4,5-mg-dosen, viste det sig, at en patient fik en højere mængde end den FDA-godkendte dosis (0,26 mg/kg), en patient fik den godkendte dosis (0,17 mg/kg), og en patient fik 50 % af den godkendte dosis (0,08 mg/kg). Denne serie var i virkeligheden en rapport om to patienter, der blev behandlet med en standarddosis rasburicase og en med en reduceret dosis. I en anden sagsserie blev 11 voksne med hæmatologiske maligniteter, der var i risiko for tumorlysesyndrom, undersøgt.41 Otte patienter havde nedsat nyrefunktion på grund af tumorlysesyndrom på præsentationstidspunktet, og alle blev behandlet med en enkeltdosis rasburicase på 6 mg (svarende til en vægtbaseret median dosis på 0,08 mg/kg). Hos 10 af de 11 patienter sænkede og fastholdt enkeltdosis rasburicase normale urinsyreniveauer hos 10 af de 11 patienter. En morbidt overvægtig patient krævede en anden dosis rasburicase (12 mg; 0,046 mg/kg, baseret på den faktiske kropsvægt) for at kontrollere sit urinsyreniveau. Blandt de otte patienter med nedsat nyrefunktion havde tre patienter en tilbagevenden til baseline-nyrefunktionen efter at have modtaget rasburicase, én krævede hæmodialyse, og fire havde ingen efterfølgende nyrefunktionsdata rapporteret. Forfatterne konkluderede, at brugen af en fast dosis rasburicase på 6 mg syntes at være sikker og effektiv, men det faktum, at én patient krævede en stor anden dosis og én krævede dialyse, indebærer utilstrækkelig urinsyrekontrol, især sammenlignet med den 98 % til 100 % effektivitet, der er rapporteret i store undersøgelser med den FDA-godkendte dosis.11
I ressourcebegrænsede omgivelser kunne rasburicase i en lavere dosis muliggøre en mere udbredt brug. En kohorte af patienter i Indien blev behandlet med en gennemsnitlig rasburicase-dosis på 0,085 mg/kg, og hyperurikæmi forsvandt uden behov for hæmodialyse hos 16 ud af 18 børn (89 %).42 En fast rasburicase-dosis på 3 mg, med gentagne doser efter behov baseret på efterfølgende urinsyreniveauer, blev administreret til 43 voksne patienter, der gennemgik stamcelletransplantation (51 %) eller modtog kemoterapi (49 %).43 De samlede doser rasburicase, der blev administreret, var 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2) eller 6 mg (n = 4), og urinsyreniveauerne var alle inden for de normale grænser 48 timer efter den første dosis. Selv om tre patienter allerede modtog dialyse på undersøgelsestidspunktet, krævede ingen yderligere patienter dialyse. Hvad der ikke fremgår af denne undersøgelse er, om patienterne var i risiko for tumorlysesyndrom. Mange patienter, der gennemgår stamcelletransplantation, har allerede et lavt sygdomsniveau og ville ikke forventes at få tumorlysesyndrom, og sygdomsstatus for patienterne i undersøgelseskohorten blev ikke beskrevet. En anden kohorte, hvor brugen af en reduceret dosis rasburicase blev evalueret, omfattede 46 voksne med hæmatologiske kræftformer og fire med solide tumorer.44 Patienterne var berettigede til at modtage rasburicase, hvis de havde en voluminøs sygdom, et forhøjet antal hvide blodlegemer, forhøjet LDH i tillæg til forhøjet urinsyre eller en historie med tumorlysesyndrom efter et tidligere kemoterapiforløb. Rasburicase-dosering var efter den behandlende klinikers skøn, og den indledende dosis varierede fra 1,5 til 16,5 mg. Ni patienter havde urinsyreniveauer over normalområdet efter den første rasburicase-dosis på trods af et gennemsnitligt fald på 41 % i forhold til deres baseline-niveau. På grund af den heterogene kohorte af patienter (diagnoserne omfattede ALL, AML, CLL, myelom, solide tumorer og både høj- og lavgradslymfomer) og det brede spektrum af anvendte rasburicase-doser er det vanskeligt at udlede specifikke behandlingsanbefalinger fra de præsenterede data. Resultaterne tyder dog på, at brug af doser af rasburicase, der er lavere end anbefalet, kan være effektiv for nogle patienter, hvilket stemmer overens med en retrospektiv undersøgelse af 247 voksne med hæmatologiske kræftformer, som blev behandlet med rasburicase 3 mg. Blandt dem med en initial urinsyre på over 12 mg/dL var fiaskofrekvensen 84 %, sammenlignet med en fiaskofrekvens på 18 % hos patienter med lavere initial urinsyre43 .
Brug af reducerede doser rasburicase bør undersøges i definerede kohorter af patienter med en intermediær risiko for udvikling af klinisk tumorlysesyndrom for at bestemme den optimale dosis (dvs. den dosis, hvor ingen patient oplever akut nyreskade eller klinisk tumorlysesyndrom, og hvor der anvendes mindst mulig mængde rasburicase). Hos patienter, der får rasburicase i lav dosis for at forebygge tumorlysesyndrom, skal serumurinsyreniveauet måles præcist. Blodprøver skal opsamles i kølede rør, straks lægges på is og analyseres omgående for at undgå ex vivo nedbrydning af urinsyre med rasburicase, som giver kunstigt lave urinsyreniveauer.
Og selv om den optimale behandling af patienter med intermediær risiko for klinisk tumorlysesyndrom ikke er blevet fastlagt ved randomiserede kliniske forsøg, er en forsigtig fremgangsmåde på nuværende tidspunkt indgivelse af en standarddosis rasburicase (0,15-0,2 mg/kg), især hvis der udvikles hyperurikæmi eller laboratoriemæssigt tumorlysesyndrom. Patienter med høj risiko for udvikling af tumorlysesyndrom bør modtage mindst én standarddosis rasburicase. Gentagne doser rasburicase bør kun gives til patienter, hvis urinsyreniveauer stiger efter den første dosis, og alle patienter med laboratorie-tumorlysesyndrom bør modtage mindst én standarddosis rasburicase (0,15-0,2 mg/kg) for at forhindre progression til klinisk tumorlysesyndrom.