Rationel dosering af azathioprin og 6-mercaptopurin | Gut

Metabolismen af 6-mercaptopurin (6-MP) og azathioprin (AZA) er kompleks. Azathioprin er et prodrug, der omdannes ikke-enzymatisk til 6-MP. 6-MP inaktiveres derefter enten af thiopurinmethyltransferase (TPMT) til 6-methylmercaptopurin eller af xanthinoxidase til 6-thiourinsyre, eller det aktiveres via en flertrins enzymatisk vej til de formodede aktive metabolitter, de 6 thioguaninnukleotider (6-TGN).1 TPMT’s enzymaktivitet er genetisk bestemt. Der er en trimodal fordeling af TPMT-aktivitet i den almindelige befolkning: homozygot lav aktivitet forekommer med en hyppighed på 0,3 %; heterozygot eller intermediær aktivitet forekommer med en hyppighed på 11 %; og homozygot høj eller normal aktivitet forekommer med en hyppighed på 89 %.2 Mindst 10 variantalleler for TPMT er blevet forbundet med nedsat enzymaktivitet (*2, *3A, *3B, *3C, *3D, *4, *5, *6, *7, *10). Patienter med lav eller intermediær TPMT-enzymaktivitet shunter 6-MP væk fra 6-methylmercaptopurin-metabolitten og hen imod 6-TGN. Overskudskoncentrationer af 6-TGN er blevet forbundet med leucopeni. Den praktiske anvendelse af disse klinisk farmakologiske opdagelser og resultaterne af randomiserede kontrollerede forsøg hos patienter med inflammatorisk tarmsygdom (IBD), som kræver behandling med AZA eller 6-MP, gennemgås nedenfor.

Det første spørgsmål, som klinikere må stille, er, hvilket lægemiddel de skal bruge? Der er stort set ingen offentliggjorte oplysninger om de relative immunosuppressive egenskaber af AZA eller 6-MP. Klinisk erfaring tyder på, at de er ækvivalente, hvis doserne justeres for forskelle i indholdet af 6-MP. Ca. 88 % af AZA omdannes til 6-MP. Azathioprin består af 55 % 6-MP i molekylvægt. En omregningsfaktor på 2,08 vil således omregne en dosis 6-MP til AZA. Klinikere overdoserer ofte 6-MP eller underdoserer AZA, fordi de ikke tager hensyn til denne omregning.

Det andet spørgsmål, som klinikere skal stille, er, hvilken dosis AZA eller 6-MP de skal bruge. Kontrollerede forsøg har vist, at AZA-doser på 2,0-3,0 mg/kg/dag og 6-MP-doser på 1,5 mg/kg/dag (svarende til en AZA-dosis på 3,0 mg/kg/dag) er effektive til behandling af Crohns sygdom.3 I klinisk praksis begynder mange klinikere behandlingen med AZA 1 mg/kg/dag eller 6-MP 50 mg/dag (mindre end 1 mg/kg/dag) af frygt for toksicitet. Denne fremgangsmåde er ikke rationel og fører til underdosering af patienter med forudsigelige suboptimale responsrater. To undersøgelser har foreslået, at baselinemåling af TPMT-aktivitet (fænotype) eller genotype kan anvendes til at “tilpasse” lægemiddeldosis og reducere hyppigheden af leukopeni. I den ene undersøgelse blev TPMT-genotyperne prospektivt bestemt hos 67 på hinanden følgende patienter med reumatologiske sygdomme, som indledte AZA-behandling i en dosis på 2-3 mg/kg/dag.4 Seks ud af 67 patienter (9 %) var heterozygote for TPMT-aktivitet, hvoraf fem af dem afbrød behandlingen inden for en måned på grund af leukopeni (den sjette patient fulgte ikke behandlingen). Medianvarigheden af behandlingen var to uger (interval 2-4 uger) i gruppen med heterozygot TPMT-aktivitet og 39 uger (6-180 uger) i gruppen med wild-type TPMT-aktivitet. I en anden undersøgelse blev 41 patienter med Crohns sygdom, som havde udviklet alvorlig myelosuppression (antal hvide blodlegemer <3000 eller antal blodplader <100 000) under behandling med AZA eller 6-MP, evalueret for TPMT-genotype.5 Fire af 41 patienter (10 %) havde lav aktivitet og syv af 41 (17 %) havde intermediær aktivitet. Der blev konstateret tidlig leukopeni hos forsøgspersoner med lav eller intermediær TPMT-aktivitet, mens der blev konstateret normal TPMT-aktivitet hos patienter med sen leukopeni. Resultaterne af disse undersøgelser har ført til anbefalingen, at patienter med normal TPMT-aktivitet får standarddoser af AZA eller 6-MP, og at patienter med intermediær TPMT-enzymaktivitet får reduceret deres dosis af AZA eller 6-MP. Patienter med lav TPMT-aktivitet bør generelt ikke behandles med AZA eller 6-MP på grund af en høj dødelighed som følge af leukopeni og sepsis.

Det tredje spørgsmål, som klinikere skal stille, er, hvor lang tid det tager for AZA og 6-MP at virke? Present og kolleger rapporterede, at den gennemsnitlige tid til respons hos patienter med Crohns sygdom, der blev behandlet med 6-MP, var 3,1 måneder.6 Hyppigheden af den kliniske vurdering var imidlertid kun hver 12. uge, hvilket tyder på, at tiden til respons kan være meget kortere. 6-TGN’er har en halveringstid på flere dage eller mere. Steady state-koncentrationer af 6-TGN’erne opstår efter 2-4 ugers oral dosering med AZA 2,0 mg/kg/dag.7 Et nyligt kontrolleret forsøg med AZA i steroidbehandlet Crohns sygdom tydede på, at tiden til respons var 4-8 uger.7

Det fjerde spørgsmål, som klinikere må stille, er, om de skal foretage terapeutisk lægemiddelovervågning af 6-TGN-koncentrationer hos patienter med IBD, der behandles med AZA eller 6-MP, eller ej? To undersøgelser har rapporteret, at patienter med IBD behandlet med AZA eller 6-MP, som reagerer på behandlingen, har højere mediankoncentrationer af 6-TGN end patienter, som ikke reagerer på behandlingen89 . Den seneste undersøgelse af 93 patienter med IBD rapporterede, at mediankoncentrationen af 6-TGN i erytrocytter hos patienter, der reagerede på behandlingen, var 312 pmol/8×108 røde blodlegemer (RBC) sammenlignet med en mediankoncentration på 199 hos patienter, der ikke reagerede.9 Brydningspunktet mellem de to nederste kvartiler og de to øverste kvartiler af 6-TGN-koncentrationer var 235 pmol/8×108 RBC. 65 % af de patienter, der reagerede, havde en erytrocyt 6-TGN-koncentration >235 sammenlignet med kun 27 % af de patienter, der ikke fik behandling. Forfatterne foreslog således, at klinikere bør justere AZA- eller 6-MP-doserne for at opnå erythrocyt 6-TGN-koncentrationer >235 pmol/8×108 RBC’er. Disse resultater er ikke blevet bekræftet universelt. To nyere undersøgelser viste ingen sammenhæng mellem sygdomsaktivitet og 6-TGN-koncentrationer i fuldblod hos 170 voksne og 55 børn med IBD, der blev behandlet med AZA eller 6-MP.1011 I en anden nyere pilotundersøgelse resulterede direkte administration af thioguanin i medianerytrocyt 6-TGN-koncentrationer på 1045 pmol/8×108 RBC uden at opnå ensartet effekt eller toksicitet, hvilket tyder på, at sammenhængen mellem 6-TGN-koncentrationer og både effekt og toksicitet er indirekte.12 I undersøgelsen af Cuffari og kolleger13 i dette nummer afGut fik ikke-svarende patienter med IBD, der blev behandlet med meget lave doser AZA (1,1 (0,1) mg/kg), som ikke havde leucopeni, og som havde “subterapeutiske” 6-TGN-koncentrationer, gradvist øget deres AZA-doser til et gennemsnit på 1,5 (0,1) mg/kg/dag, med efterfølgende klinisk respons og stigning i 6-TGN-koncentrationerne hos mange patienter (se side 642). Det er sandsynligt, at man kunne have opnået det samme resultat ved blot at give AZA-doser, der har vist sig effektive ved Crohns sygdom i kontrollerede forsøg (2-3 mg/kg/dag) fra starten uden terapeutisk lægemiddelovervågning. Nytteværdien af rutinemæssig måling af 6-TGN-koncentrationer i klinisk praksis er fortsat uklar.

Hvordan skal praktiserende klinikere så bruge den tilgængelige evidens til at behandle patienter med AZA eller 6-MP? Patienterne bør rutinemæssigt testes for TPMT-aktivitet (fænotype) eller genotype, inden de påbegynder AZA- eller 6-MP-behandling. Patienter med normal TPMT-aktivitet eller wild-type genotype bør modtage lægemiddeldoser, som har vist sig effektive i kontrollerede kliniske forsøg (AZA 2-3 mg/kg/dag eller 6-MP 1,5 mg/kg/dag). Patienter med intermediær TPMT-aktivitet eller heterozygote genotyper bør indledningsvis have en empirisk reduktion på 50 % af lægemiddeldosis (AZA 1-1,5 mg/kg/dag eller 6-MP 0,75 mg/kg/dag). Patienter med fraværende TPMT-aktivitet eller de homozygote genotyper med lav aktivitet bør kun behandles med stor forsigtighed ved meget lave doser (ca. 10 % af standarddosis) og måske slet ikke. Klinikere bør forvente, at den kliniske effekt af AZA eller 6-MP vil blive nået i løbet af ca. 1-2 måneder. Rutinemæssig terapeutisk lægemiddelovervågning af 6-TGN hos patienter, der behandles med AZA eller 6-MP, er ikke nødvendig, men kan overvejes i udvalgte sammenhænge: patienter, der mistænkes for manglende compliance; patienter, der modtager allopurinol; patienter med intermediær eller lav TPMT-aktivitet; og eventuelt patienter, der ikke reagerer på standarddoser af lægemidlet. Mindre erfarne klinikere, som ikke er trygge ved at ordinere de fulde standarddoser af AZA eller 6-MP, der har vist sig at være effektive i kliniske forsøg, kan blive beroliget af laboratoriefundet af en “subterapeutisk” 6 thioguaninkoncentration og efterfølgende blive overtalt til at øge lægemiddeldosis, svarende til den erfaring, som Cuffari et al. har rapporteret.