Zeljka Korade, D.V.M., Ph.D. (til venstre), og Karoly Mirnics, M.D., Ph.D.
Forskere ved University of Nebraska Medical Center og Vanderbilt University i Nashville, Tenn., har fundet ud af, at to almindeligt anvendte lægemidler til behandling af psykisk sygdom kan medføre en sundhedsrisiko for en undergruppe af personer baseret på deres genetiske sammensætning.
Fundene blev offentliggjort i september-nummeret af Journal of Lipid Research, en publikation fra American Society for Biochemistry and Molecular Biology. Forskningen er finansieret af en femårig bevilling på 3,2 millioner dollars fra National Institute of Mental Health.
Forskningsresultaterne er centreret omkring genet 7-dehydrocholesterolreduktase (DHCR7), som producerer det enzym, der er ansvarligt for det sidste trin i kolesterolproduktionen. Kolesterol er afgørende for den normale funktion af alle kroppens celler. Mange forskellige celletyper syntetiserer kolesterol, herunder hjernen, da nervesystemet ikke kan bruge kolesterolet fra fødeindtagelsen.
To defekte kopier af genet forårsager udviklingsforstyrrelsen Smith-Lemli-Opitz syndrom (SLOS), der er karakteriseret ved en forhøjelse af et giftigt kolesterolprækursor, 7-DHC. SLOS rammer en ud af 20.000 til 60.000 nyfødte med symptomer, der spænder fra lette indlærings- og adfærdsproblemer til dybtgående mentale og fysiske udfordringer. Det er også bemærkelsesværdigt, at tre ud af fire børn med SLOS har en autismespektrumforstyrrelse.
I modsætning hertil betragtes personer med en enkelt defekt kopi af DHCR7-genet, de såkaldte “bærere”, som raske. Den seneste forskning viste imidlertid, at hvis disse personer tager enten aripiprazol (markedsført som Abilify) eller trazodon (markedsført som Oleptro), kan de få en uønsket fysiologisk reaktion på behandlingen.
Aripiprazol bruges typisk til behandling af biopolar lidelse, skizofreni, depression og irritabilitet i forbindelse med autisme, mens trazodon bruges til behandling af depression. Patienterne fortsætter ofte med at bruge disse lægemidler under graviditeten. “En enkelt kopi af det defekte DHCR7-gen fører til en let forhøjelse af 7-DHC. På samme måde forhøjer de to lægemidler, vi undersøgte, også let 7-DHC-niveauet, selv når de to kopier af DHCR7-generne er fuldt funktionelle,” siger hovedforfatter Zeljka Korade, D.V.M., Ph.D., professor i pædiatri, biokemi og molekylærbiologi ved UNMC. “Men når en enkelt kopi af det defekte DHCR7-gen kombineres med aripiprazol- eller trazodonbehandling hos voksne, er 7-DHC-niveauerne markant forhøjet til et niveau, der svarer til det, der ses hos SLOS-patienter.”
De sundhedsmæssige konsekvenser af denne stærke 7-DHC-forhøjelse i voksenalderen er indtil videre ukendt. Undersøgelsen blev udført på menneskelige hudceller doneret af personer, der bærer en enkelt kopi af det defekte DHCR7-gen, men forfatterne mener, at en lignende proces finder sted i alle væv, der er påvirket af det defekte DHCR7-gen, herunder hjernen.
“Disse lægemidler er fuldstændig sikre hos 99 procent af de mennesker, der tager dem, men det er måske ikke tilfældet for de ca. 1 procent af mennesker, der har en enkelt defekt kopi af DHCR7-genet,” siger Karoly Mirnics, M.D., Ph.D., direktør for Munroe-Meyer Institute for Genetics and Rehabilitation ved UNMC og medforfatter. “Dette kan være særlig vigtigt under graviditet, når moderen tager en af disse lægemidler, og enten moderen eller barnet har en enkelt kopi af det defekte DHCR7-gen. Denne interaktion har potentiale til at påvirke det ufødte barns hjerne under udvikling negativt, hvilket kan føre til en kemisk induceret SLOS, og dette bør undersøges.” “Vores igangværende forskning tester disse og lignende gen-medicin-interaktioner i gravide transgene musemodeller, og vi vil måske være i stand til at besvare dette meget vigtige spørgsmål i den nærmeste fremtid,” sagde Dr. Korade. “Dette er et perfekt eksempel på præcisionsmedicin, hvor patienternes genetiske sammensætning kan være afgørende for at vælge en optimal og personlig behandling.” Individer, der får ordineret en af disse lægemidler og overvejer graviditet, bør rådføre sig med deres læge om at få en genetisk test for at afgøre, om de er bærer af det defekte gen, sagde hun. Ligeledes bør personer, der er kendte bærere eller som har en familiehistorie af SLOS i deres familie og får ordineret enten aripiprazol eller trazodon, tale med deres læge om en potentiel risiko for deres helbred. Vi er Nebraska Medicine og UNMC. Vores mission er at være førende i verden med hensyn til at forandre liv for at skabe en sund fremtid for alle individer og samfund gennem førsteklasses uddannelsesprogrammer, innovativ forskning og ekstraordinær patientpleje. Twitter | Facebook | Instagram | YouTube | Flickr