Abstract
Baggrund: Infantile hæmangiomer (IH) kan have konsekvenser for forældrenes lidelse og kosmetisk vansiring. Hidtil er ultrapotente kortikosteroider blevet anvendt som den foretrukne behandling af overfladisk IH. På grund af deres bivirkninger og undertiden manglende regression af IH er det imidlertid nødvendigt at finde alternative topiske behandlingsformer. Timolololmaleat 0,5 % opløsning og gel er ikke-selektive β-blokkere, som kan hæmme proliferation og udløse regression af IH. Formål: At evaluere virkningen af topiske ultrapotente kortikosteroider og timololmaleat 0,5 % opløsning og gel til overfladisk IH. Patienter og metoder: Undersøgelsesdesignet var prospektivt. To hundrede og 78 patienter, der blev diagnosticeret som havende overfladisk IH, blev indskrevet fra ambulatoriet på afdelingen for dermatologi og venerologi, Dr. Sardjito Hospital, Yogyakarta, Indonesien, fra januar 2009 til december 2014. Patienterne blev inddelt i tre grupper: A = behandlet med topisk ultrapotent kortikosteroid, B = timololmaleat 0,5 % opløsning og C = timololmaleat 0,5 % gel. Patienterne blev fulgt i 6 måneder for at evaluere læsionen. Læsionens størrelse blev målt ud fra skaleret fotodokumentation med softwareprogrammet ImageJ®. Resultater: Der var signifikante forskelle i IH-størrelse efter behandling med timololmaleat 0,5 % opløsning sammenlignet med ultrapotente kortikosteroider (p Konklusion: Timolololmaleat 0,5 % opløsning og gel var signifikant overlegen i forhold til topiske ultrapotente kortikosteroider i forhold til størrelsesreduktion af overfladisk IH.
© 2016 S. Karger AG, Basel
Introduktion
Infantile hæmangiomer (IH) er den mest udbredte benigne vaskulære tumor hos børn . Det skønnes at forekomme hos ca. 4-10% af spædbørn i det første leveår . Sygdommen er ofte til stede ved fødslen, selv om den måske ikke bemærkes før et par uger senere, når læsionen begynder sin proliferative fase . I løbet af de første 9 måneder vokser læsionen hurtigt, hvorefter den stabiliserer sig. Den er hos de fleste børn fuldstændig udviklet inden 4 års alderen . Størstedelen af læsionerne er godartede, går spontant tilbage og kræver ingen behandling, men der findes ingen pålidelige indikatorer, der kan forudsige graden og hastigheden af involutionen. Da læsionerne kan være en betydelig kilde til forældrenes uro, kosmetisk vansiring og morbiditet, er der behov for en passende behandling og optimering af patienternes resultater .
Tidligere topisk behandling af hæmangiomer har omfattet ultrapotente topiske kortikosteroider, som er mest effektive til overfladiske, små og ukomplicerede hæmangiomer . Den har imidlertid en nonresponsrate på mindst 27 % og er forbundet med hudhypopigmentering og atrofi . En anden aktuel behandling var imiquimod 5% creme, som er effektiv og sikker i behandlingen af overfladiske og blandede hæmangiomer . Den har dog skorpedannelse og ar som potentielle bivirkninger .
Topiske β-blokkere er et lovende alternativ til behandling af IH’er, da de kan forbedre den terapeutiske effekt og reducere systemiske bivirkninger af IH’er . Ligeledes er systemisk propranolol med en startdosis på 2 mg/kg/dag også blevet rapporteret som sikkert og effektivt til behandling af IH .
Topisk timolol er blevet rapporteret til at hæmme væksten og fremme regression af overfladiske IH’er .
Topisk timolol er blevet rapporteret til at hæmme væksten og fremme regressionen af overfladiske IH’er . Der er imidlertid blevet rejst bekymring med hensyn til systemisk absorption, fordi det er 4-10 gange så potent som propranolol , og der er rapporteret om søvnforstyrrelser . Denne undersøgelse har til formål at evaluere effektiviteten af ultrapotente topiske kortikosteroider, 0,5 % timololmaleatopløsning og -gel til overfladiske IH.
Patienter og metoder
For yderligere oplysninger, se det supplerende materiale (for alt online suppl. materiale, se www.karger.com/doi/10.1159/000448396) (fig. 1).
Figur 1
Flowchart over forskningsmetoderne.
Resultater
Undersøgelsen omfattede 278 børn (203 kvindelige og 75 mandlige spædbørn, forholdet 2,7:1) med overfladisk IH, som havde tilstrækkelig opfølgning. Karakteristika for stikprøven i denne undersøgelse er vist i tabel 1. Der var ingen signifikante forskelle i køn, patienternes alder, alder for IH-læsionernes udseende, fødselsvægt, gestationsalder, moderens alder og læsionens placering mellem grupperne.
Tabel 1
Kliniske karakteristika og behandling
I løbet af 6 måneder efter påbegyndelse af behandling med ultrapotente topiske kortikosteroider, timolol 0,5 % opløsning og gel, blev der konstateret en formindskelse af farven på hæmangiomerne hos alle børn (fig. 2, 3, 4). Et signifikant fald i størrelsesareal (mm2) af læsionerne efter 6 måneders behandling mellem de tre grupper havde en signifikant statistisk forskel (tabel 2). Analyser med Kruskal-Wallis-test og post hoc-test med Mann-Whitney-test viste, at timololmaleat 0,5 % opløsning var bedre med hensyn til størrelsesreduktion af IH-læsioner sammenlignet med ultrapotent kortikosteroid (p < 0.001); timolololmaleat 0,5 % gel var bedre end ultrapotent kortikosteroid (p < 0,001), og der blev ikke set nogen signifikante forskelle mellem timololmaleat 0,5 % opløsning og timololmaleat 0,5 % gel (p = 0,744). Ingen børn blev udelukket fra vores undersøgelse, og der blev ikke registreret nogen bivirkninger i løbet af behandlingsperioden. Indtil 6 måneders topisk behandling med ultrapotente topiske steroider eller timololmaleat 0,5 % opløsning og gel blev ingen patienter overgået til systemisk behandling.
Tabel 2
Sammenligning af IH-arealet (mm2) efter behandling i 6 måneder
Fig. 2
Patient med overfladisk IH før (a) og efter behandling (b) med 0,05 % clobetasolpropionat i 6 måneder.
Fig. 3
Patient med overfladisk IH før (a) og efter behandling (b) med 0,5 % timololmaleatopløsning i 6 måneder.
Fig. 4
Patient med overfladisk IH før (a) og efter behandling (b) med 0,5 % timololmaleatgel i 6 måneder.
Diskussion
IH’er vokser typisk i den tidlige barndom efterfulgt af spontan involution. Den indledende proliferative fase begynder i de første 2 uger af livet og efterfølges derefter af en plateaufase. Involutionsfasen starter efter det første år og fortsætter indtil 4-6 år . I vores undersøgelse var den første alder for første forekomst af IH’er 4 uger, hvilket er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser . Der var ingen signifikante statistiske forskelle i fødselsvægt mellem de tre grupper, og forsøgspersonerne havde ingen historie med lav fødselsvægt, hvilket er uforeneligt med undersøgelsen af Ho et al. . Alderen for den første behandling i vores undersøgelse var mellem 5,5 og 6 måneder, dvs. i den proliferative fase. Behandling i den proliferative fase ville give de mest tilfredsstillende resultater, mens læsionen vokser, og der er derfor mulighed for at standse udviklingen, reducere læsionens størrelse, reducere dens indvirkning på de omkringliggende strukturer og endelig forbedre patienternes kosmos . Xu et al. fandt, at der var en statistisk signifikant forskel i det terapeutiske respons hos børn, der påbegyndte behandling med propranololsalve i alderen 0-3 år i forhold til 3-6 eller 6-10 måneder. Yu et al. bemærkede, at patienter, der blev behandlet med timolol før 6-månedersalderen, havde højere læsionsregressionsrater end patienter, der blev behandlet mellem 6 og 12 måneder. Topisk timolol 0,1 % gel var mere effektiv i proliferationsfasen end i involutionsfasen . Hos alle vores forsøgspersoner var topiske ultrapotente kortikosteroider og topisk timolol 0,5 % forbundet med vækststop og en reduktion af rødme og tykkelse inden for de første 4 uger efter behandlingen. Begrænsningen af vores undersøgelse var, at vi ikke målte IH’er uden behandling (eller placebo), og derfor kunne vi ikke vurdere spontan regression.
Patogenesen af IH er ikke helt forstået og er sandsynligvis multifaktoriel . Øgede risikofaktorer for IH omfatter kaukasisk race, kvindelig køn, præmaturitet, lav fødselsvægt og at være produkt af flere gestationer . I vores undersøgelse var forholdet mellem kvindelige og mandlige forsøgspersoner ca. 2,7:1, hvilket er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser . To hundrede og otteoghalvfjerdsindstyve forsøgspersoner havde kun en solitær læsion, hvilket svarer til undersøgelsen af Boye et al . IH-læsioner hos vores patienter var overvejende placeret på hovedet og halsen, hvilket svarer til nogle undersøgelser .
Fra litteratursøgningen kan der ikke findes nogen publiceret rapport, der sammenligner behandling af IH med ultrapotente topiske kortikosteroider, timolololmaleat 0,5 % opløsning og timolololmaleat 0,5 % gel . Chakkittakandiyil et al. gennemførte et retrospektivt kohortestudie for at sammenligne 0,1 og 0,5 % timololmaleatgel ved hjælp af en visuel analog skala baseret på fotografisk dokumentation af hver enkelt patients læsion. En undersøgelse fra Ariwibowo og Danarti fandt, at timololmaleat 0,5 % opløsning var bedre end kortikosteroider (mometasonfuroat og triamcinoloncreme) med hensyn til at reducere størrelsen af overfladisk IH .
Ultrapotente topiske kortikosteroider har antiproliferative og vasokonstriktive virkninger, som kan spille en rolle i behandlingen af overfladisk IH . Garzon et al.’s serie af 35 patienter fra 2005 viste, at 35 % havde et godt respons på clobetasolpropionat 0,05 % eller betamethasondipropionat 0,05 %, men andre 38 % havde kun et delvist respons.
Regression af IH’er behandlet med 0,5 % timololopløsning og -gel i vores undersøgelser skete tidligere end spontan regression, som generelt ikke observeres før en alder af 9-12 måneder. Dette lovende resultat skal imidlertid bekræftes i prospektive randomiserede kontrolforsøg om topisk administration af β-blokkere til IH’er, som bør omhandle dosis, varighed og anvendelsesmåde. Der blev ikke rapporteret nogen bivirkning fra vores undersøgelse. Bivirkninger som følge af topiske kortikosteroider til IH er blevet rapporteret af Pandey et al. . Aktuel anvendelse af β-blokkere til IH var for det meste sikker; der var dog rapporter om søvnforstyrrelser og mild pruritus . Vores 6 års undersøgelse af IH-behandling på et tertiært henvisningshospital understøtter sikkerheden og effektiviteten af 0,5 % timololmaleatopløsning og -gel sammenlignet med topiske ultrapotente kortikosteroider.
Slutninger
Overfladereduktionen af overfladiske IH’er behandlet med timolololmaleat 0,5 % opløsning og gel var større end hos dem, der blev behandlet med topiske ultrapotente kortikosteroider. Ingen af grupperne oplevede nogen bivirkning.
Anerkendelser
Vi takker Cendo Pharmaceutical Industries for at stille timololol gel 0,5 % til rådighed. Denne undersøgelse er delvist støttet af et tilskud fra ministeriet for forskning, teknologi og videregående uddannelse i Republikken Indonesien og Board of Research and Community Service, Universitas Gadjah Mada, under kontrakt nr. 33/LPPM/2015.
Etisk erklæring
Undersøgelsen var blevet godkendt af den etiske komité for medicinsk forskning og sundhedsforskning ved det medicinske fakultet, Universitas Gadjah Mada.
Oplysningserklæring
Forfatterne har ingen interessekonflikter at oplyse.
- Frieden IJ: Infantile hemangioma research: looking backward and forward. J Invest Dermatol 2011;131;131:2345-2348.
- Kanada KN, Merin MR, Munden A, Friedlander SF: En prospektiv undersøgelse af kutane fund hos nyfødte i USA: korrelation med race, etnicitet og gestationel status ved hjælp af opdateret klassifikation og nomenklatur. J Pediatr 2012;161:240-245.
- Couto RA, Maclellan RA, Zurakowski D, Greene AK: Infantile hæmangiomer: klinisk vurdering af den involverende fase og konsekvenser for håndtering. Plast Reconstr Surg 2012;130;130:619-624.
- Leaute-Labreze C, Prey S, Ezzedine K: Infantile hæmangiomer. II. Risici, komplikationer og behandling. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25:1254-1260.
- Painter SL, Hildebrand GD: Review of topical beta blockers as treatment for infantile hæmangiomer. Surv Ophthalmol 2016;61:51-58.
- Garzon MC, Lucky AW, Hawrot A, Frieden IJ: Ultrapotent topisk kortikosteroidbehandling af hæmangiomer i spædbarnsalderen. J Am Acad Dermatol 2005;52:281-286.
- Pope E, Krafchik BR, Macarthur C, Stempak D, Stephens D, Weinstein M, Ho N, Baruchel S: Oral versus højdosis pulskortikosteroider til problematiske infantile hæmangiomer hos børn: et randomiseret, kontrolleret forsøg. Pediatrics 2007;119:e1239-e1247.
- Pandey A, Gangopadhyay AN, Sharma SP, Kumar V, Gupta DK, Gopal SC: Evaluering af topiske steroider i behandlingen af overfladiske hæmangiomer. Skinmed 2010;8:9-11.
- Barry RB, Hughes BR, Cook LJ: Involution af infantile hæmangiomer efter imiquimod 5% creme. Clin Exp Dermatol 2008;33:446-449.
- Hu L, Huang HZ, Li X, Lin XX, Li W: Åben, ikke-randomiseret venstre-højre-sammenligning af imiquimod 5% salve og timololmaleat 0,5% øjendråber til behandling af prolifererende overfladiske infantile hæmangiomer. Dermatology 2015;230;230:150-155.
- Qiu Y, Ma G, Yang J, Hu X, Chen H, Jin Y, Lin X: Imiquimod 5% creme versus timolol 0,5% øjenopløsning til behandling af overfladiske prolifererende infantile hæmangiomer hos børn: en retrospektiv undersøgelse. Clin Exp Dermatol 2013;38;38:845-850.
- Qiu Y, Ma G, Lin X, Jin Y, Chen H, Hu X: Behandling af fremspringende infantile hæmangiomer med topisk imiquimod 5% creme forårsagede alvorlige lokale reaktioner og vansirende ar. Pediatr Dermatol 2013;30:342-347.
- Kunzi-Rapp K: Topisk propranololbehandling af infantile hæmangiomer. Pediatr Dermatol 2012;29:154-159.
- Sagi L, Zvulunov A, Lapidoth M, Ben-Amitai D: Effektivitet og sikkerhed af propranolol til behandling af infantile hæmangiomer: en præsentation af nioghalvfems tilfælde. Dermatology 2014;228;228:136-144.
- Ben-Amitai D, Halachmi S, Zvulunov A, Raveh E, Kalish E, Lapidoth M: Hemangiomas of the nasal tip treated with propranolol. Dermatology 2012;225;225:371-375.
- Calvo M, Garcia-Millan C, Villegas C, Fueyo-Casado A, Buron I: Topisk timolol til behandling af infantile hæmangiomer i øjenlåget. Int J Dermatol 2013;52:603-604.
- Chakkittakandiyil A, Phillips R, Frieden IJ, Siegfried E, Lara-Corrales I, Lam J, Bergmann J, Bekhor P, Poorsattar S, Pope E: Timololmaleat 0,5 % eller 0,1 % gelformende opløsning til infantile hæmangiomer: en retrospektiv, multicenter, kohortestudie. Pediatr Dermatol 2012;29;29:28-31.
- Chambers CB, Katowitz WR, Katowitz JA, Binenbaum G: A controlled study of topical 0.25% timololmaleat-gel til behandling af kutane infantile kapillære hæmangiomer. Ophthal Plast Reconstr Surg 2012;28:103-106.
- Chan H, McKay C, Adams S, Wargon O: RCT af timololmaleatgel til behandling af overfladiske infantile hæmangiomer hos 5 til 24 uger gamle børn. Pediatrics 2013;131:e1739-e1747.
- Khunger N, Pahwa M: Dramatisk respons på aktuel timolol lotion af et stort hemifacialt infantilt hæmangiom forbundet med PHACE syndrom. Br J Dermatol 2011;164:886-888.
- Moehrle M, Leaute-Labreze C, Schmidt V, Rocken M, Poets CF, Goelz R: Topisk timolol til behandling af små hæmangiomer i spædbarnsalderen. Pediatr Dermatol 2013;30:245-249.
- Ni N, Langer P, Wagner R, Guo S: Topisk timolol til periokulært hæmangiom: rapport om yderligere undersøgelse. Arch Ophthalmol 2011;129:377-379.
- Ohnishi K, Tagami M, Morii E, Azumi A: Topisk behandling af orbitalt kapillært hæmangiom hos en voksen ved hjælp af en betablokkeropløsning. Case Rep Ophthalmol 2014;5;5:60-65.
- Pope E, Chakkittakandiyil A: Topisk timolol gel til infantile hæmangiomer: en pilotundersøgelse. Arch Dermatol 2010;146:564-565.
- Rizvi SA, Yusuf F, Sharma R, Rizvi SW: Behandling af overfladiske infantile kapillære hæmangiomer med topisk timololmaleatopløsning. Semin Ophthalmol 2015;30:62-64.
- Semkova K, Kazandjieva J: Topisk timololmaleat til behandling af infantile hæmangiomer: foreløbige resultater af en prospektiv undersøgelse. Clin Exp Dermatol 2013;38;38:143-146.
- Sorrell J, Chamlin SL: Topisk timolol 0,5 % gelformende opløsning til behandling af små dybe infantile hæmangiomer i ansigtet. Pediatr Dermatol 2013;30:592-594.
- Thomas J, Kumar P, Kumar DD: Ulcereret infantilt hæmangiom i balden behandlet med succes med topisk timolol. J Cutan Aesthet Surg 2013;6:168-169.
- Weissenstein A, Straeter A, Villalon G, Bittmann S: Topisk timolol til behandling af små infantile hæmangiomer: en ny behandlingsmulighed. Turk J Pediatr 2012;54:156-158.
- Xue K, Hildebrand GD: Topisk timololmaleat 0,5 % til infantile kapillære hæmangiomer i øjenlåget. Br J Ophthalmol 2012;96;96:1536-1537.
- Xue K, Hildebrand GD: Dybe periokulære infantile kapillære hæmangiomer, der reagerer på lokal anvendelse af timololmaleat, 0,5 %, dråber. JAMA Ophthalmol 2013;131:1246-1248.
- Yu L, Li S, Su B, Liu Z, Fang J, Zhu L, Huang M, Shan W, Song D, Ye B, Luo C: Behandling af overfladiske infantile hæmangiomer med timolol: evaluering af korttidseffekt og sikkerhed hos spædbørn. Exp Ther Med 2013;6:388-390.
- Oranje AP, Janmohamed SR, Madern GC, de Laat PC: Behandling af små overfladiske hæmangiomer med timolol 0,5 % oftalmisk opløsning: en serie på 20 tilfælde. Dermatology 2011;223;223:330-334.
- McMahon P, Oza V, Frieden IJ: Topisk timolol til infantile hæmangiomer: at sætte en note af forsigtighed i “forsigtigt optimistisk”. Pediatr Dermatol 2012;29;29:127-130.
- Boscolo E, Bischoff J: Vaskulogenese i infantilt hæmangiom. Angiogenesis 2009;12:197-207.
- Boye E, Jinnin M, Olsen BR: Infantile hæmangiomer: udfordringer, nye indsigter og terapeutiske løfter. J Craniofac Surg 2009;20 (suppl 1):678-684.
- Ho NT, Lansang P, Pope E: Topisk imiquimod i behandlingen af infantile hæmangiomer: en retrospektiv undersøgelse. J Am Acad Dermatol 2007;56:63-68.
- Xu G, Lv R, Zhao Z, Huo R: Topisk propranolol til behandling af overfladiske infantile hæmangiomer. J Am Acad Dermatol 2012;67:1210-1213.
- Greenberger S, Bischoff J: Patogenese af infantile hæmangiomer. Br J Dermatol 2013;169:12-19.
- Chen TS, Eichenfield LF, Friedlander SF: Infantile hæmangiomer: en opdatering om patogenese og terapi. Pediatrics 2013;131:99-108.
- Janmohamed SR, Madern GC, de Laat PC, Oranje AP: Educational paper: patogenese af infantile hæmangiomer, en opdatering 2014. Part I. Eur J Pediatr 2015;174;174:97-103.
- Barnes CM, Christison-Lagay EA, Folkman J: The placenta theory and the origin of infantile hemangioma. Lymphat Res Biol 2007;5:245-255.
- Bischoff J. Progenitorceller i infantilt hæmangiom. J Craniofac Surg 2009;20(suppl 1):695-697.
- Li J, Chen X, Zhao S, Hu X, Chen C, Ouyang F, Liu Q, Ding R, Shi Q, Su J, Kuang Y, Chang J, Li F, Xie H: Demografiske og kliniske karakteristika og risikofaktorer for infantile hæmangiomer: en kinesisk case-control-undersøgelse. Arch Dermatol 2011;147:1049-1056.
- Drolet BA, Swanson EA, Frieden IJ: Infantile hæmangiomer: et nyt sundhedsproblem, der er forbundet med en øget forekomst af spædbørn med lav fødselsvægt. J Pediatr 2008;153:712-715.
- Haggstrom AN, Drolet BA, Baselga E, Chamlin SL, Garzon MC, Horii KA, Lucky AW, Mancini AJ, Metry DW, Newell B, Nopper AJ, Frieden IJ: Prospektiv undersøgelse af infantile hæmangiomer: demografiske, prænatale og perinatale karakteristika. J Pediatr 2007;150:291-294.
- Bree AF, Siegfried E, Sotelo-Avila C, Nahass G: Infantile hæmangiomer: spekulationer om placenta trophoblastisk oprindelse. Arch Dermatol 2001;137:573-577.
- Bonifazi E, Milano A, Colonna V: Evaluering af sikkerhed og effektivitet af et galenisk præparat af 1% propranolol i 89 tilfælde af kutane infantile hæmangiomer hos børn. Eur J Pediatr Dermatol 2013;23:93-104.
- Abarzua-Araya A, Navarrete-Dechent CP, Heusser F, Retamal J, Zegpi-Trueba MS: Atenolol versus propranolol til behandling af infantile hæmangiomer: en randomiseret kontrolleret undersøgelse. J Am Acad Dermatol 2014;70:1045-1049.
- Ariwibowo L, Danarti R: Comparison of efficacy between topical corticosteroid, timololol maleat 0.5% eye drop, and education observation in managing infantile hemangioma. Regional Conference of Dermatology (Asian-Australasian) og 6th Annual Meeting of the Asian Academy of Dermatology and Venereology (abstract). Danang, 2014.
- Theletsane T, Redfern A, Raynham O, Harris T, Prose NS, Khumalo NP: Livstruende infantile hæmangiomer hos børn: dramatisk respons på propranolol. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23:1465-1466.
- Peridis S, Pilgrim G, Athanasopoulos I, Parpounas K: A meta-analysis on the effectiveness of propranolol for the treatment of infantile airway haemangiomas. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2011;75:455-460.
Author Contacts
Dr. Retno Danarti, MD
Department of Dermatology and Venereology, Faculty of Medicine
Universitas Gadjah Mada, Gedung Radiopoetro Lantai 3, Jalan Farmako Sekip Utara
Yogyakarta 55281 (Indonesien)
E-mail [email protected]
Artikel-/publikationsdetaljer
Received: December 21, 2015
Accepteret: 13. juli 2016
Publiceret online: September 03, 2016
Udgivelsesdato: Januar 2017
Antal trykte sider: Antal trykte sider: 6
Antal af figurer:: 11117>Antal trykte sider: 6
Antal af figurer: 11117> 4
Antal tabeller: 2
ISSN: 1018-8665 (Print)
eISSN: 1421-9832 (Online)
For yderligere oplysninger: https://www.karger.com/DRM
Copyright / Lægemiddeldosering / Ansvarsfraskrivelse
Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, reproduceres eller udnyttes i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, herunder fotokopiering, optagelse, mikrokopiering eller ved hjælp af et informationslagrings- og informationssøgningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Dosering af lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort deres yderste for at sikre, at valg og dosering af lægemidler i denne tekst er i overensstemmelse med gældende anbefalinger og praksis på udgivelsestidspunktet. I betragtning af den igangværende forskning, ændringer i statslige bestemmelser og den konstante strøm af oplysninger om lægemiddelbehandling og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forsigtighedsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
Afvisning: De udtalelser, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, tilhører udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke udgiverne og redaktøren/redaktørerne. Forekomsten af reklamer og/eller produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de produkter eller tjenester, der reklameres for, eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren/redaktørerne fraskriver sig ansvaret for eventuelle skader på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.