Tumorstørrelse og vaskulær invasion forudsiger fjernmetastase i brystkræft i stadie I. Grade adskiller tidlig og sen metastase | Journal of Clinical Pathology

DISCUSSION

Patienter med brystkræft i stadie I udgør i dag en stor gruppe patienter med god prognose. Ikke desto mindre overvejer man ofte adjuverende behandling hos disse patienter, og flere prognostiske faktorer anvendes til at udvælge dem, der kan have gavn af denne behandling. Vores nuværende undersøgelse bekræfter betydningen af flere prognostiske faktorer, som alle kan udledes af et simpelt hæmatoxylin- og eosinfarvet objektglas. Ved univariat analyse fandt vi signifikante forskelle for tumorstørrelse, Bloom- og Richardson-grad, nukleær pleomorfi, antallet af mitotiske figurer og karinvasion, hvilket også er blevet fundet af flere andre forfattere (for nylig gennemgået af Mirza og kolleger5). I vores nuværende undersøgelse kan forskellene i sygdomsfri overlevelse (DFS) ikke forklares ved understadiering, fordi antallet af undersøgte lymfeknuder var det samme for begge grupper. Ligesom andre14 kunne vi ikke bekræfte en ulempe ved et højt antal negative lymfeknuder, som Camp et al. fandt.15

Tumorstørrelse er en veletableret prognostisk faktor, og her bekræfter vi en forskel med hensyn til DFS mellem små og store T1-tumorer, selv ved hjælp af multivariat analyse. Andre har gjort lignende observationer i T1-tumorer med hensyn til DFS,1,16-20 og også med hensyn til den samlede overlevelse.16,17,21

Vigtigheden af tumorgrad er mere omdiskuteret.22,23 Grad er ved hjælp af forskellige kriterier, som i vores nuværende undersøgelse, blevet rapporteret som en prognostisk faktor i stadium I-karcinom.16,24 Gradering er blevet gjort mere reproducerbar og konsistent med Nottingham-modifikationen af Bloom og Richardson-graderingssystemet.12 Reproducerbarheden af dette graderingssystem er blevet testet og er acceptabel,25-27 og synes at have en prognostisk værdi med hensyn til DFS og død i små knudenegative kræftformer.1,3,19-22,27,28 Nogle undersøgelser rapporterer dog ikke en prognostisk effekt af graden i knudenegative tumorer.29 I univariat analyse af patologiske prognostiske faktorer fandt vi også en signifikant forskel for tumorgrad, men denne gik tabt i multivariat analyse, som det også var tilfældet i andre undersøgelser.21,27 Undersøgelser, der beholdt graden efter multivariat analyse, adskiller sig fra vores undersøgelse ved at inkludere et mindre antal prognostiske faktorer,1 eller ved kun at inkludere tidlige tilbagefald og ingen sene tilbagefald.28

“Selektion på grundlag af størrelse og tumorgrad er bedre end selektion på grundlag af størrelse og mitotisk aktivitetsindeks, som menes at være ækvivalent”

I vores undersøgelse er signifikansen ved univariat analyse af antallet af mitotiske figurer afhængig af, hvordan dataene er repræsenteret, hvilket kan forklare nogle af de tilsyneladende modstridende resultater i litteraturen: det er signifikant, når det analyseres som en kontinuerlig variabel, mens det ikke er signifikant, når det analyseres som en diskret variabel, uanset om det er MAI ⩾ 10 versus < 10, eller om der er tre grupper af mitotisk talscore. Disse resultater er i overensstemmelse med andre rapporter,1,27,28 selv om endnu andre undersøgelser har fundet signifikant prognostisk værdi i analysen af ikke-kontinuerte data.21,30-33 Disse forskelle kan delvis forklares ved brugen af forskellige tærskelværdier for antallet af mitotiske figurer, som blev rapporteret som mellem 0,2 og 30/10 high power fields, hvilket definerer to og nogle gange tre grupper af patienter.21,30,32,34 Et andet problem var den ubalancerede fordeling af tilfældene i henhold til mitotisk score, hvilket gør det endnu vanskeligere at fastsætte en tærskelværdi.32 Dette illustrerer, at det ikke er så enkelt at tælle mitotiske figurer, som det ser ud til.9 Ikke desto mindre er der behov for en tærskelværdi, hvis den mitotiske aktivitet anvendes til at træffe terapeutiske beslutninger.

Kernegrad og tubulær dannelse er tidligere blevet rapporteret som prognostiske faktorer i stadium I-karcinom.35 I vores nuværende undersøgelse bekræftede vi den prognostiske værdi af kernegrad, men ikke af tubulær dannelse. Imidlertid gik nukleær grad tabt som prognostisk faktor i multivariat analyse, hvilket andre også har fundet.21 Genestie et al. kunne heller ikke bekræfte den prognostiske værdi af disse faktorer.32 Metoderne til scoring af både nukleær grad og tubuledannelse er blevet kritiseret for at være dårligt reproducerbare.36,37

Nottingham-modifikationen af Bloom og Richardsons graderingssystem anvendes til sædvanligt duktalt karcinom og også til specielle typer af brystkræft, såsom invasivt lobulært karcinom, tubulært karcinom og kolloidkarcinom. Ikke desto mindre viser nogle undersøgelser en bedre prognose for nogle af disse specielle typer.16,38 Vi var ikke i stand til at bekræfte disse resultater, sandsynligvis på grund af det lave antal specielle tumortyper, der indgik i vores undersøgelse. Tumortypen gjorde ikke nogen forskel for tidlige eller sene fjernmetastaser.

Anstedeværelsen af DCIS er for det meste undersøgt som en prognostisk faktor for lokalrecidiv. Nogle forfattere foreslår, at højgrads DCIS med forkalkninger af støbt type også er en prognostisk faktor for fjernrecidiv.39,40 Tabar et al fremsatte dette forslag baseret på tilstedeværelsen af forkalkninger af støbt type på mammografi, uden at korrelere disse fund med de patologiske dias.39 Undersøgelsen af Zunzubegui et al omfattede kun 15 patienter med højgrads DCIS, hvilket udelukker yderligere analyse af deres resultater.40 Vi var ikke i stand til at bekræfte den prognostiske værdi af højgrads DCIS for DFS, ligesom Quiet et al.4

I vores nuværende undersøgelse er karinvasion en vigtig prognostisk faktor for DFS, og den var stadig signifikant i multivariat analyse. Lignende observationer er blevet gjort af andre i forbindelse med knudenegativ brystkræft med hensyn til DFS,4,16,17,20,28,41,42 og også for den samlede overlevelse.17,21,41-43 I undersøgelsen af Rosen et al. var prognosen for patienter med T1N0-sygdom og invasion af lymfekar dårligere end for patienter med T1N1-sygdom, og de foreslog, at disse patienter skulle modtage AST.17 Lauria et al fandt også, at den relative risiko for død ved lymfekarinvasion hos knudenegative patienter var tilstrækkelig høj til at foreslå, at disse patienter bør modtage adjuverende behandling.43 Karinvasion bibeholdes ikke altid i multivariat analyse28 og er i nogle undersøgelser ikke en prognostisk faktor.3

Prognostiske faktorer anvendes ved udvælgelse af patienter, herunder patienter med stadium I-sygdom, til AST og/eller hormonel behandling. Vi anvendte de udvælgelseskriterier, der er fremsat i de seneste hollandske retningslinjer for AST, på vores undersøgelse for at se, hvilke patienter der ville være blevet udvalgt.6 Vores resultater viser, at udvælgelse på grundlag af størrelse og tumorgrad er bedre end udvælgelse på grundlag af størrelse og MAI, som menes at være ækvivalent. Det kan dog også ses, at udvælgelsen ikke er perfekt, da 30 af de 50 patienter med fjernrecidiv ikke ville være blevet udvalgt til adjuverende behandling. Desuden ville 11 af de 50 kontrolpatienter uden fjernt tilbagefald være blevet udvalgt til AST. Hvis man tilbød adjuverende behandling til patienter med en tumorstørrelse ⩾ 1 cm, som det er blevet foreslået11 , ville 47 af de 50 patienter med fjernmetastaser blive udvalgt, men også 40 af de 50 patienter uden fjernmetastaser (tabel 2). Det skal erindres, at vi udførte en case-kontrolundersøgelse, og at i den oprindelige population havde kun 66 af de 561 patienter med sygdom i stadie I fjernrecidiv, mens 495 patienter ikke havde fjernrecidiv. Dette viser, at udvælgelseskriterierne for AST stadig er ufuldstændige. En ændring af tærsklen for den grad, ved hvilken der tilbydes adjuverende behandling, blev foreslået som en løsning på dette problem.26 I vores undersøgelse er overlapningen i graddannelsesværdierne mellem patienter med og uden recidiv imidlertid betydelig, hvilket tyder på, at dette ikke er en attraktiv løsning. Det er tidligere blevet foreslået, at patienter med knudenegativ brystkræft af 1,1-2,0 cm størrelse med lymfatiske tumoremboler bør modtage AST.16,43 Denne prognostiske faktor er blevet inkluderet i de canadiske retningslinjer for adjuverende behandling af knudenegativ kræft.10 Vores data om karinvasion understøtter denne strategi.

I en separat analyse af patienter med fjernmetastaser brugte vi mediantiden på 3,7 år til fjernmetastase til at opdele denne gruppe i tilfælde med tidlig og sen metastase. Sammenligning af disse grupper for Bloom- og Richardson-grad, mitotisk indeks og nukleær grad viste en meget signifikant forskel, idet grad 3, mitotisk score 3 og nukleær grad 3 var forbundet med tidlig fjernmetastase. Dette tyder på, at disse faktorer har en prognostisk værdi afhængigt af varigheden af sygdomsopfølgningen. En lignende observation blev gjort af Page et al. for tumorgrad og mitotisk indeks.27 Interessant nok er risikoen for tilbagefald af brystkræft også tidsafhængig med to to toppe – en tidlig top omkring 18 måneder efter operationen og en anden top omkring 60 måneder.44 Det er også blevet foreslået, at AST er effektivt til at forebygge nogle tidlige tilbagefald, men ikke er effektivt til at forebygge sene tilbagefald.45

Konklusionen er, at vores nuværende undersøgelse viser, at tumorstørrelse og karinvasion er de bedste prognostiske faktorer for DFS hos patienter med brystkræft i stadie I. Den viser også, at det er nødvendigt at forbedre udvælgelseskriterierne for AST for disse patienter. Desuden viser vi, at nogle prognostiske faktorer er tidsafhængige, hvilket gør brugen af disse faktorer som udvælgelseskriterier for AST mere kompliceret.