Validitet og pålidelighed af diastolisk pulskonturanalyse (Windkessel-modellen) hos mennesker

Forøgelse af stivhed (nedsat eftergivelighed) i aorta og store blodkar er forbundet med et bredt pulstryk, systolisk hypertension og øget kardiovaskulær risiko.1-3 Da bredt pulstryk og systolisk hypertension er sene manifestationer af den arteriosklerotiske proces, er der stor interesse for udvikling af mere følsomme compliance-målinger, der kan påvise for tidlig vaskulær stivhed på et tidligere tidspunkt i processen. Vores laboratorium har foretaget en systematisk analyse af 3 af disse ikke-invasive compliance-metoder: systolisk pulskonturanalyse, plethysmografi og diastolisk pulskonturanalyse.4 Ved at anvende disse 3 metoder på over 100 forsøgspersoner har vi fundet, at de respektive compliance- og refleksionsværdier korrelerer dårligt på tværs af metoderne og har konkluderet, at enten er den biologiske information, som hver metode giver, i sig selv forskellig, eller at der findes større metodologiske artefakter.4

Den første metode, som vi har underkastet yderligere metodologisk validering, er diastolisk pulskonturanalyse.5-8 Diastolisk pulskonturanalyse er baseret på den antagelse, at kredsløbet kan repræsenteres af 1 (første ordens model) eller 2 (tredje ordens model, herunder en indlagt inertansfunktion) kondensatorer, der er anbragt parallelt med en modstand (figur 1). I disse modeller repræsenteres den vaskulære elastiske rekyl (eftergivelighed) af kondensatoren/kondensatorerne. Ved at tilpasse den diastoliske aftagende del af en persons arterielle bølgeform til en første-ordens-model (basis Windkessel) eller tredje-ordens-model (modificeret Windkessel) kan der teoretisk set udledes compliance-variabler.

Det specifikke formål med de foreliggende undersøgelser var at behandle spørgsmål om validitet og pålidelighed af Windkessel-afledte compliance-variabler. Vi testede en specifik antagelse af denne model med faste parametre: at compliance-estimater opnået fra alle perifere målepunkter skal være ens.6,7 Forskellige compliance-estimater opnået fra 2 forskellige steder ville indebære, at regionale såvel som systemiske faktorer påvirker resultaterne. Vi undersøgte også systemets pålidelighed. Dette sidste spørgsmål er vigtigt, fordi analysekriterier og klinisk pålidelighed ikke er blevet offentliggjort under udviklingen af eksisterende proprietære systemer, der måler arteriel compliance.

Metoder

Subjekter

Undersøget blev godkendt af en institutionel bedømmelseskomité, og forsøgspersonerne gav skriftligt informeret samtykke. De fulgte undersøgelsesprocedurer var i overensstemmelse med de institutionelle retningslinjer. Der blev foretaget en beregning af stikprøvestørrelsen før undersøgelsen. Baseret på en effektstørrelse lig med 0,5, et α-niveau lig med 0,05 for en ikke-retningsbestemt test og 1-β lig med 0,9 er den nødvendige stikprøvestørrelse ca. 44 forsøgspersoner. Tyve normotensive forsøgspersoner (medianalder 35, spændvidde 26 til 79 år) og 27 hypertensive forsøgspersoner (medianalder 56, spændvidde 43 til 78 år) meldte sig frivilligt til testning. Det systoliske blodtryk varierede fra 96 til 136 mm Hg (gennemsnit ± SD 116 ± 12 mm Hg) hos de normotensive forsøgspersoner og fra 142 til 194 mm Hg (gennemsnit ± SD 160 ± 16 mm Hg) hos de hypertensive forsøgspersoner. Det diastoliske blodtryk varierede fra 52 til 84 mm Hg (gennemsnit ± SD 68 ± 8 mm Hg) hos de normotensive personer og fra 70 til 118 mm Hg (gennemsnit ± SD 94 ± 14 mm Hg) hos de hypertensive personer.

Vølgeformsindsamling

Høj-fidelitets trykbølgeformer blev opnået noninvasivt fra den radiale og bageste tibialarterie ved applanationstonometri ved hjælp af et Millar-tonometer (Millar Instruments, Inc). SphygmoCor blodtryksanalysesystemet (PWV Medical, Ltd) blev anvendt til at forstærke signalet og til at beregne et samlet gennemsnit af bølgeformdataene. Applanationstonometri kan anvendes til at registrere trykbølgeformer fra enhver perifer arterie, der kan understøttes af en knoglestruktur. Ved forsigtigt at flade, men ikke kollapse en arterie med et tonometer afbalanceres de cirkumferentielle kræfter i arterievæggen, og den resulterende kontaktkraft mellem arterien og tonometeretret er lig med det intraarterielle tryk.9 For at minimere virkningerne af bevægelsesartefakt på bølgemorfologien blev trykbølgeformerne først vurderet visuelt af en tekniker og derefter analyseret af SphygmoCor-softwaren, som rapporterer en kvalitetskontrolparameter for diastolisk bølgeforms variabilitet. Hvis den diastoliske bølgeforms variabilitet oversteg 10 %, blev der straks indhentet nye data. Trykbølgeformer, der kvalificerede sig til dataanalyse, blev samlet gennemsnit over 11 sekunder.

Personerne lå på ryggen under alle målinger, som blev foretaget fra højre side af kroppen. Brachialblodtrykket blev målt på højre arm ved auskultation før hver tonometri måling. Rækkefølgen af tonometri målinger blev skiftet mellem forsøgspersonerne.

Første ordens model (Basic Windkessel)

Den grundlæggende Windkessel-model, en første ordens model med faste parametre, antager, at tidskonstanten (τ) for det monoeksponentielle trykfald bestemmes af produktet af systemisk vaskulær modstand og aortisk compliance.8 I den elektriske analogi (figur 1A) svarer spænding (v) til trykket i aorta, kondensatoren (CA) til hele kroppens arterielle compliance, den elektriske strøm (i) til blodgennemstrømningen og modstanden (R) til den systemiske vaskulære modstand. Den standard første ordens modelligning for det diastoliske tryk (spænding) som funktion af tiden er

hvor (A1+A3) repræsenterer det slut-systoliske tryk, A3 er det gennemsnitlige cirkulatoriske tryk og t er tiden. Den tilpassede parameter af interesse er tidskonstanten (τ). Når modstanden (R) er kendt, beregnes den arterielle compliance for hele kroppen som

Tredje ordens model (modificeret Windkessel-model)

Den tredje ordens lumped-parametermodel5-7 antager, at compliance i det arterielle system kan opdeles i centrale og distale kompartmenter, hvor central compliance er forskellig fra distal compliance. I den elektriske analogi (figur 1B) svarer spænding (v) til middeltrykket i aorta, den første kondensator (C1) til central, proximal eller stor arteriecompliance, elektrisk strøm (i) til blodgennemstrømning, induktans (L) til inertikken i en blodsøjle, den anden kondensator (C2) til distal eller lille arteriecompliance og modstanden (R) til systemisk vaskulær modstand6,7 . Tredje ordens modelligningen for det diastoliske tryk (spænding) som funktion af tiden er

Den første term i ligningen (A) er afledt af det eksponentielle henfald af hele den diastoliske bølgeform. Det andet udtryk (B) er en aftagende sinusoidfunktion; den aftagende sinusoid forklarer det dikrotiske hak og de efterfølgende dæmpede svingninger. Konstanterne A1, A3 og A6 kan variere mellem målepladserne.5-7 I standardmodellen bør konstanterne A2, A4 og A5 ikke variere mellem målepladserne, fordi de skal repræsentere den fysiske struktur af den elektriske analogi. Konstanterne A2 og A4 er dæmpningskonstanter, mens A5 er svingningsfrekvensen. C1 og C2 blev beregnet ved hjælp af følgende ligninger:

I både første og tredje ordens modelligninger er R et skøn over den systemiske vaskulære modstand og viser den høje grad af teoretisk afhængighed af C2 af R. I denne undersøgelse var det ikke nødvendigt at beregne R, fordi der blev anvendt intraindividuelle sammenligninger; derfor blev der anvendt en vilkårlig konstant R-værdi på 1500 dyne – s – cm-5 til beregning af CA, C1 og C2 på hvert sted.

Data og statistisk analyse

I begge modeller blev begyndelsen af diastolen defineret som det laveste punkt i det dikrotiske notch (dvs. det punkt, hvorefter trykket begyndte at stige igen, inden det faldt eksponentielt). Slutningen af diastolen blev defineret som det punkt, hvor det diastoliske tryk ikke længere var monotont faldende. Kurvetilpasningskonstanterne for hver model blev estimeret ved en iterativ procedure ved hjælp af Marquardts algoritme (ikke-lineær regression). Kurvepasninger blev accepteret, hvis koefficienterne var signifikant forskellige fra nul (P<0,05). Variablerne CA, C1 og C2 blev beregnet ved hjælp af hhv. Kun datasæt, hvor både radiale og posteriore tibialarteriebølgeformer kunne tilpasses, blev anvendt.

χ2-statistikken blev anvendt til at teste lighed af proportioner for første- og tredjeordensmodellerne. Pearson-korrelationskoefficienter blev beregnet for at vurdere det lineære forhold mellem de radiale og posteriore tibiale steder for tidskonstant (τ) (model af første orden), kurvetilpasningskonstanter A2, A4 og A5 (model af tredje orden) og modelparametervariablerne CA, C1 og C2. Der blev oprettet Bland-Altman-plots10 for at kvantificere overensstemmelsen af CA-, C1- og C2-værdierne mellem de forskellige steder. Middelværdierne for hver variabel blev sammenlignet mellem målepladserne ved hjælp af parrede t-tests (α=0,05). Til hypotesetestning blev effektstørrelsen (partiel ETA kvadreret) beregnet ved hjælp af følgende ligning:11

hvor dfh angiver frihedsgrader for hypotese og dfe angiver frihedsgrader for fejl. De værdier, der anvendes til at karakterisere små, mellemstore og store effektstørrelser, er henholdsvis 0,01, 0,06 og 0,14.11 I denne undersøgelse repræsenterer η2p den andel af den samlede variabilitet, der kan tilskrives valget af arteria tibialis posterior som målested til at estimere modelparametrene CA, C1 og C2.

Resultater

Vølgeformer opnået fra arteria radialis var som forventet tydeligt forskellige fra de tilsvarende bølgeformer opnået fra arteria tibialis posterior (Figur 2). Variationskoefficienterne for ensemble-gennemsnitlige blodtryk inden for et givet individ var mindre end 5 % (radialarterie 3,7 ± 1,7 %, bageste tibiaarterie 4,2 ± 2,2 %). Middelværdierne, standardafvigelserne og korrelationskoefficienterne for første ordens tidskonstant (τ), tredje ordens kurvetilpasningskonstanter (A2, A4 og A5) og hver models compliance-estimater (CA, C1 og C2) er vist i tabel 1. CA-, C1- og C2-estimaterne er vist grafisk i henholdsvis figur 3A, 4A og 5A.

Dataoverensstemmelse med modellen

Som det fremgår af tabel 2, kunne diastoliske bølgeformer fra 11 ud af 27 hypertensive personer og fra 10 ud af 20 normotensive personer ikke beskrives fyldestgørende af første-ordens-modellen. Bølgeformer fra 11 ud af 27 hypertensive personer (ikke de samme personer) og 3 ud af 20 normotensive personer kunne ikke beskrives fyldestgørende af tredje-ordens-modellen. Modellen af tredje orden passede bedre til de diastoliske bølgeformdata end modellen af første orden (χ2=13,55, P<0,05). Inden for de normotensive og hypertensive grupper var første- og tredjeordensmodellernes evne til at passe til dataene uafhængig af blodtryk og alder. Den manglende tilpasning i nogen af modellerne var ikke relateret til de nominelle kvalitetskontrolparametre fra SphygmoCor-systemet, som ikke udelukkede nogen sporinger fra yderligere analyse.

Tidskonstant (første-Order Model)

Korrelationskoefficienten mellem stederne for τ var ikke statistisk signifikant (P=0.97), og der blev observeret en signifikant forskel i middelværdierne mellem arteria radialis og arteria tibialis posterior (P=0,027, effekt=0,62, =0,18).

A2, A4 og A5 (model af tredje orden)

CA (model af første orden)

Korrelationskoefficienten mellem stederne for CA var ikke statistisk signifikant (r=-0,006, P=0,97, r2=0,00004; Figur 3A), men der blev observeret en signifikant forskel mellem arteria radialis og arteria tibialis posterior (P=0,027, effekt=0,62, =0,18). Bland-Altman-plottet for CA (figur 3B) kvantificerer grænserne for overensstemmelse mellem målepunkterne: 4,9×10-4 til 3,1×10-4 dyne – s – cm5. De 95 % konfidensintervaller for den øvre og nedre grænse for overensstemmelse er henholdsvis 7,4×10-4 til -2,5×10-4 dyne – s – cm5 og -0,66×10-4 til -2,5×10-4 dyne – s – cm5.

C1 og C2 (tredje-ordens-model)

Diskussion

Præcis kvantificering af arterielle compliance-variabler er hjørnestenen i den fremtidige identifikation af personer, hos hvem for tidlig vaskulær stivhed signalerer øget systolisk blodtryk og øget kardiovaskulær risiko. De foreliggende data tyder imidlertid stærkt på, at de problemer, der er opstået ved anvendelse af Windkessel-afledt diastolisk pulskonturanalyse hos mennesker, ligner dem, der er rapporteret hos hunde, hvor tredjeordensmodellen har vist sig at give “upålidelige estimater af arteriel compliance. “12 Vores resultater viser, at Windkessel-modellerne med klumpede parametre giver forskellige resultater fra det øvre og det nedre led. Disse forskelle repræsenterer sandsynligvis indflydelsen fra regionale cirkulatoriske egenskaber og tyder på, at en simpel “systemisk måling” af helkroppens, proximale eller distale compliance ikke kan opnås pålideligt fra perifer tonografi og diastolisk pulskonturanalyse.

Fra et teoretisk perspektiv estimerer diastolisk pulskonturanalyse indirekte arteriel compliance ved at tilpasse den diastoliske del af en arteriel bølgeform til en lumped-parameter-model. Denne lumped-parametermodel for hele kroppens compliance er kun gyldig, hvis (1) trykbølgens hastighed er høj nok til, at alle segmenter af de store og små arterier sættes under tryk samtidig, og (2) der ikke findes nogen refleksionssteder. Under disse to betingelser adskiller perifere trykbølgeformer på forskellige arterielle steder sig kun i skala, og derfor vil compliance-variabler, der beregnes fra ethvert sted, være ækvivalente. Trykændringer sker imidlertid ikke øjeblikkeligt i hele arterietræet, og arterietræet er ikke et system uden refleksion.13 Efter hver systole bevæger en trykbølge sig i stedet nedstrøms med variable iboende hastigheder, der afhænger af de lokale arterievæggenes egenskaber. Reflekterede bølger udgår fra punkter med betydelig impedansforskel, og summen af antegrade og retrograde bølger bestemmer morfologien af den sammensatte arterielle bølgeform på ethvert givet punkt langs arterietræet. På grund af forskelle i længden af de enkelte arterier, antallet af regionale refleksionssteder og stivheden af de enkelte arterievægge er de reflekterede bølgers morfologi, timing og størrelse i sig selv forskellige i håndleddet og anklen.14 Således forventes det ikke, at Windkessel-afledte compliance-værdier i de øvre og nedre ekstremiteter er ens, fordi de repræsenterer lokale såvel som systemiske vaskulære egenskaber. Gyldigheden af disse udsagn understøttes af de aktuelle data.

Hypotesen om lokalitetsuafhængighed er aldrig blevet testet fuldt ud for den grundlæggende eller modificerede Windkessel-model hos mennesker, og de eksisterende data er modstridende hos dyr. Hos hunde er der rapporteret både lignende6,7 og forskellige12 complianceværdier, når aorta- og femorale målepunkter blev sammenlignet. Vi valgte perifere steder fra de øvre og nedre lemmer, hvor den forskellige morfologi af trykpulserne14 skyldes forskellige regionale mønstre for bølgerefleksion. I pulsbølgemorfologien i figur 2A er den anden top sandsynligvis en reflekteret bølge, hvilket er i strid med antagelsen i førsteordensmodellen (dvs. at det diastoliske trykfald er monoeksponentiel) og ændrer Windkessel-beregningen. I tilfælde af tredjeordensmodellen udøver tilstedeværelsen af en reflekteret bølge en endnu stærkere indflydelse på beregningen af den aftagende sinusoid (B i Eq. 3) end på det samlede sinusoidaftagende (A i Eq. 3).

Den pålidelighed, hvormed man opnår Windkessel-afledte compliance-værdier, er også af væsentlig betydning. Vores resultater skyldes sandsynligvis ikke metodologiske artefakter. Både de radiale og posteriore tibiale målepunkter er velplacerede til tonometri,9 idet hver arterie understøttes korrekt mellem en knoglestruktur og tonometeret. Selv om vi var i stand til at opnå arterielle bølgeformer med høj nøjagtighed uden tilsyneladende artefakt, kunne nogle data ikke tilpasses Windkessel-ligningerne hos mange forsøgspersoner uden at give ufortolkelige resultater, såsom negative koefficienter eller “nul”-koefficienter og compliance-værdier (tabel 2). En retrospektiv analyse af sporingsbilleder hos personer, hvor der blev opnået negative complianceværdier, viste tilstedeværelsen af sene diastoliske bølgetoppe af usikker oprindelse. Disse store toppe har stor indflydelse på beregningen, idet de konverterer sinusoidet fra et aftagende mønster (positiv complianceværdi) til et forstærkende mønster (negativ complianceværdi).

Modelpasningen var fremragende for de rapporterede data. For førsteordensmodellen var determinationskoefficienten (r2) i gennemsnit 0,99 ± 0,04 og 0,99 ± 0,003 for henholdsvis radiale og posteriore tibialarteriebølgeformer. For tredjeordensmodellen var r2 i gennemsnit 0,94 ± 0,03 og 0,96 ± 0,02 for henholdsvis radiale og posteriore tibiale arteriebølgeformer. Den diastoliske bølgeforms variabilitet var i gennemsnit mindre end 5 % på hvert målested, og de kurvetilpasningskonstanter, der blev afledt af første- og tredjeordens modellerne med faste parametre, havde lave kurvetilpasningsfejl (tabel 1).

Den ringe pålidelighed skyldes heller ikke de små metodologiske forskelle mellem vores system og det kommercielt tilgængelige HDI/Pulsewave CR-2000-system (Hypertension Diagnostics, Inc). Vi har tidligere rapporteret om fremragende overensstemmelse mellem de to modificerede Windkessel-baserede teknikker hos personer, hos hvem der kunne opnås fortolkelige compliance-værdier.4

De betydelige intersite forskelle, der blev observeret i denne undersøgelse, kan ikke tilskrives overdreven variabilitet i enten de radiale eller posteriore tibiale diastoliske bølgeformer og repræsenterer sandsynligvis reelle forskelle i de respektive arterielle vægge. Første-ordens-modellens tidskonstant (τ) og tredje-ordens-modellens kurvetilpasningskonstanter (A2 og A4) var signifikant forskellige mellem den radiale og den posteriore tibiale arterie. Da konstanterne ikke var korreleret, var forskellen mellem stederne ikke systematisk. Tidskonstanten (τ), kurvetilpasningskonstanterne (A2 og A4) og deres afledte compliance-værdier (CA, C1 og C2) var ikke blot ukorrelerede mellem stederne, men også signifikant forskellige. Den tredje ordens modelkonstant A5, som beskriver svingningsfrekvensen, var korreleret mellem de forskellige steder, hvilket tyder på, at den manglende korrelation i andre compliance-variabler kan skyldes tidsforsinkelsen mellem den indfaldende og den reflekterede bølge. A5-korrelationen tyder desuden på, at de samme refleksionssteder findes i både øvre og nedre ekstremitet.

Vores resultater udelukker ikke muligheden for, at compliancevariablerne (CA, C1 og C2) kan tjene som biomarkører for arteriel dysfunktion eller sygdom. Abnorme ændringer i C2 er blevet rapporteret som ændret ved aldring, hypertension og kongestiv hjertesvigt.15 Den fysiologiske betydning af Windkessel-afledte compliance-værdier er imidlertid fortsat uklar.

Fodnoter