I 2015 gav USA’s Food and Drug Administration (FDA) betegnelsen gennembrudsterapi til venetoclax til personer med CLL eller SLL, der har fået tilbagefald, er blevet intolerante over for eller refraktære over for tidligere behandling.
I april 2016 godkendte FDA venetoclax til brug til personer med CLL, der har 17p-deletion (deletion placeret på kromosom 17’s korte arm), og som har været behandlet med mindst én tidligere behandling. Baseret på den samlede responsrate blev indikationen godkendt i henhold til en fremskyndet FDA-godkendelse.
Venetoclax’ effektivitet blev testet i et enarmet klinisk forsøg med 106 deltagere med CLL, der har en 17p-deletion, og som havde modtaget mindst én tidligere behandling. Forsøgsdeltagerne tog venetoclax oralt hver dag, begyndende med 20 mg og stigende over en femugers periode til 400 mg. Resultaterne viste, at 80 procent af forsøgsdeltagerne oplevede en fuldstændig eller delvis remission af deres kræftsygdom. Forsøget blev gennemført i USA, Canada, Frankrig, Tyskland, Polen, Storbritannien og Australien.
Ansøgningen om venetoclax blev tildelt prioriteret gennemgang og fremskyndet godkendelse sammen med udpegning som gennembrudsterapi og udpegning som lægemiddel til sjældne sygdomme.
Venetoclax blev godkendt til brug i Den Europæiske Union i december 2016.
I juni 2018 gav FDA almindelig godkendelse til venetoclax til personer med CLL eller lille lymfocytært lymfom (SLL), med eller uden 17p-deletion, som har modtaget mindst én tidligere behandling.
Godkendelsen var baseret på MURANO (NCT02005471), et randomiseret (1:1), multicenter, åbent forsøg med venetoclax med rituximab (VEN+R) versus bendamustin med rituximab (B+R) hos 389 deltagere med CLL, som havde modtaget mindst én tidligere behandlingslinje. Deltagerne i VEN+R-armen gennemførte en 5 ugers ramp-up venetoclax-skema og modtog derefter venetoclax 400 mg en gang dagligt i 24 måneder målt fra rituximab-startdatoen. Rituximab blev påbegyndt efter venetoclax-optrapning og givet i 6 cyklusser (375 mg/m2 intravenøst på cyklus 1 dag 1 og 500 mg/m2 intravenøst på dag 1 i cyklus 2-6, med en cykluslængde på 28 dage). Komparatorarmen fik 6 cyklusser med B+R (bendamustin 70 mg/m2 på dag 1 og 2 i hver 28-dages cyklus og rituximab i den ovenfor beskrevne dosis og tidsplan).
Anmeldingen for venetoclax i kombination med rituximab blev tildelt prioriteret gennemgang sammen med en betegnelse for gennembrudsterapi.
I november 2018 blev venetoclax i USA godkendt i kombination med azacitidin eller decitabin eller lavdosis cytarabin til behandling af nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi (AML) hos voksne, som er 75 år eller ældre, eller som har komorbiditeter, der udelukker brug af intensiv induktionskemoterapi.
Den fremskyndede godkendelse var baseret på to åbne, ikke-randomiserede forsøg i deltagere med nydiagnosticeret AML, som var >= 75 år eller havde comorbiditeter, der udelukkede brugen af intensiv induktionskemoterapi. Effektiviteten blev fastlagt på baggrund af andelen af komplet remission (CR) og CR-varigheden.
Studie M14-358 (NCT02203773) var et ikke-randomiseret, åbent klinisk forsøg med venetoclax i kombination med azacitidin (n=67) eller decitabin (n=13) hos nydiagnosticerede deltagere med AML. I kombination med azacitidin opnåede 25 deltagere en CR (37 %, 95 % CI: 26, 50) med en observeret mediantid i remission på 5,5 måneder (interval: 0,4-30 måneder). I kombination med decitabin opnåede 7 deltagere en CR (54 %, 95 % CI: 25, 81) med en observeret mediantid i remission på 4,7 måneder (interval: 1,0-18 måneder). Den observerede tid i remission er tiden fra start af CR til data cut-off dato eller tilbagefald fra CR. I en fase 3-undersøgelse af azacitidin og venetoclax ved ubehandlet akut myeloid leukæmi, der ikke var berettiget til standardinduktionskemoterapi, resulterede tilføjelsen af venetoclax til azacitidin i en forbedring af den samlede medianoverlevelse (14,7 måneder mod 9,6 måneder) og forbedrede komplette remissionsrater.
Studie M14-387 (NCT02287233) var et ikke-randomiseret, åbent forsøg med venetoclax i kombination med lavdosis cytarabin (n=61) hos nydiagnosticerede deltagere med AML, herunder deltagere med tidligere eksponering for et hypometylerende middel for en forudgående hæmatologisk lidelse. I kombination med lavdosis cytarabin opnåede 13 deltagere en CR (21 %, 95 % CI: 12, 34) med en observeret mediantid i remission på 6 måneder (interval: 0,03-25 måneder).
I maj 2019 blev etiketten udvidet ved fremskyndet godkendelse til at omfatte alle voksne med CLL/SLL uden hensyntagen til tidligere behandling eller mutationsstatus.
Godkendelsen var baseret på CLL14 (NCT02242942), et randomiseret (1:1), multicenter, open label, aktivt kontrolleret forsøg med venetoclax i kombination med obinutuzumab (VEN+G) versus obinutuzumab i kombination med chlorambucil (GClb) hos 432 deltagere med tidligere ubehandlet CLL med samtidig eksisterende medicinske tilstande.
Det vigtigste effektmål var progressionsfri overlevelse (PFS) vurderet af en uafhængig bedømmelseskomité. Forsøget påviste en statistisk signifikant forbedring af PFS for deltagere, der fik VEN+G sammenlignet med dem, der fik GClb (HR 0,33; 95 % CI: 0,22, 0,51; p<0,0001). Median PFS blev ikke nået i nogen af armene efter en medianopfølgningsvarighed på 28 måneder. Den samlede responsrate var 85 % i VEN+G-armen sammenlignet med 71 % i GClb-armen, p=0,0007. Forsøget påviste også statistisk signifikante forbedringer i procenterne af minimal restsygdomsnegativitet (mindre end én CLL-celle pr. 104 leukocytter) i knoglemarv og perifert blod. Data for den samlede overlevelse var ikke modne ved denne analyse.
FDA anvendte Real-Time Oncology Review and Assessment Aid Pilot Program til denne ansøgning og tildelte prioriteret gennemgang samt udpegning af lægemidler til sjældne sygdomme og gennembrudsterapi. Godkendelsen blev givet 3,7 måneder før datoen for Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).