Uafhængigt af den underliggende tilstand har den fibrotiske lunge særlige strukturelle, biokemiske og anatomiske ændringer, der resulterer i dybtgående ændringer i åndedrætsmekanikken.
Den ekstracellulære matrix i den fibrotiske lunge
Den ekstracellulære matrix (ECM) består af et komplekst netværk af proteinstrukturer (kollagen, fibronectin, elastin, glycoproteiner og proteoglykaner), som spiller en afgørende rolle for lungens mekaniske stabilitet og elastiske tilbageslag. ECM er en dynamisk struktur, der konstant omdannes af enzymatiske processer. I den fibrotiske lunge er der en dysregulering af denne remodelleringsproces med ubalance mellem proteinudskillelse og nedbrydning og med en stigning i aflejringen af kollagen, elastin, proteoglykaner og fibronectin . I betragtning af at de vigtigste stressbærende bestanddele i lungevævet er kollagen- og elastinfibre, kan deres kvantitative og arkitektoniske ændring påvirke lungens elastiske tilbageslag. Elastin og kollagen adskiller sig væsentligt fra hinanden med hensyn til deres mekaniske egenskaber. Faktisk er elastin ansvarlig for elasticiteten, især ved lave stressniveauer, og kan strækkes med mere end 250 % af sin oprindelige længde, før det knækker, mens kollagen er mere stift og betydeligt mindre strækbart, idet det kun kan strækkes med 1-2 % i forhold til den oprindelige længde . Kollagenfibre, som i hvilestilling er foldet, strækkes kun ved store lungevolumener, tæt på den samlede lungekapacitet, og fungerer som et blokeringssystem, der bestemmer begrænsningen af lungeudvidelsen og oprindelsen af det krumme lineære stress-strain-forhold (fig. 1). Derfor er elastinfibrene de vigtigste bestemmende faktorer for det maksimale lungevolumen, der kan opnås under oppustning, og hvorover der er risiko for barotraumer og volutraumer som følge af nedbrydning af kollagenfibrene. Dette begreb kan ikke kun anvendes på hele lungen, men også på de forskellige lungeregioner, der har deres maksimale samlede regionale kapacitet . Dette er særlig relevant i den fibrotiske lunge, hvor sammensætningen af ECM har en stor regional heterogenitet. I IPF ophobes kollagenfibre omkring myofibroblaster i fibroblastiske foci, hvilket stivgør de tilsvarende regioner .
Sammenhæng mellem stress og belastning i raske, ARDS og fibrotiske lunger. Den specifikke elastans (K) er kurvens hældning i dens lineære del. Selv om ARDS-lunger er karakteriseret ved lav eftergivenhed, følger deres elastiske egenskaber dem for sunde lunger, forudsat at den deformation, der induceres af tidalventilation, normaliseres til det endeekspiratoriske lungevolumen. Ved ARDS oppustes “babylunge” (det grå område) indtil et vist niveau, hvor der opstår hyperinflation, og lineariteten i spændings-/forstrækningsrelationen forsvinder, idet man nærmer sig nedbrydningsgrænsen for de ekstracellulære matrixbestanddele (lyn). I fibrotiske lunger er den specifikke elastans højere, og spændings-/forstrækningskurven er derfor stejlere. Under oppustning stikker de raske områder ud gennem de fibrotiske vægge, som illustreret ved hånden, der gradvist klemmer den “squishy bold”. Sammenlignet med ARDS nås sammenbruddet ved lavere stress og lavere belastning. ARDS akut respiratorisk distress syndrom, VT tidalvolumen, EELV end ekspiratorisk lungevolumen, PL transpulmonalt tryk
Histopatologiske karakteristika ved den fibrotiske lunge
Flere histopatologiske mønstre kan karakterisere lungen under AE-ILD; blandt disse er den alvorligste og mest almindelige manifestation sameksistensen af DAD overlappet med et UIP-mønster. De histopatologiske kendetegn ved UIP-mønsteret er rumlig heterogenitet, tidsmæssig heterogenitet med fibroblastiske foci og mikro-honeycombing. Rumlig heterogenitet er defineret som tilstedeværelsen af områder med normalt væv mellem områder med fibrotiske forandringer. Tidsmæssig heterogenitet er den samtidige tilstedeværelse af områder med kun små ændringer af ECM-strukturen og proliferative fibroblast- og myofibroblast-aggregater, der støder op til områder med intens fibrose bestående af tæt acellulært kollagen, hvilket indikerer forskellige stadier af sygdommen, der eksisterer samtidig. Honeycomb-læsioner er områder bestående af udvidede luftrum med anelastiske vægge af epithelbelagt fibrøst væv . På baggrund af disse forudsætninger er det klart, hvordan de mekaniske egenskaber af den fibrotiske lunge skal afspejle denne histologiske heterogenitet.
Mekaniske egenskaber af den fibrotiske lunge
Lungen er almindeligvis modelleret som et elastisk legeme, der er karakteriseret ved mindre forvridninger under oppustning. I den ikke-fibrotiske lunge kan parenkymets egenskaber beskrives ved hjælp af to uafhængige elastiske moduler, som er en funktion af det transpulmonale tryk (PL). Bulkmodulet beskriver lungeadfærden under ensartet ekspansion, mens forskydningsmodulet (G) beskriver den uensartede forvridningsadfærd . Skubmodulet ændrer sig omtrent lineært som en funktion af det transpulmonale tryk i henhold til følgende ligning:
hvor α repræsenterer proportionalitetskonstanten, der er variabel alt efter pattedyrart.
Forholdet mellem spænding og belastning bestemmes af forholdet:
hvor proportionalitetskonstanten Y er Young-modulet. Stress er den lige og modsatte kraft, der udvikles i et elastisk materiale, når der påføres en ydre kraft, nemlig det transpulmonale tryk (PL), mens strain er den resulterende deformation i forhold til hvilestillingen, dvs. forholdet mellem tidevandsvolumen (VT) og end-ekspiratorisk (hvile-) lungevolumen (EELV). Ligning 2 kan således omskrives som følger:
hvor K svarer til den specifikke elastans (Fig. 1), en koefficient, der beskriver lungens elastiske egenskaber, hvis værdi hos raske mennesker er omkring 13,5 cmH2O . Den kan fortolkes som den PL, der resulterer i en fordobling af lungevolumenet i forhold til EELV. Når PL resulterer i et lungevolumen, der er større end den samlede lungekapacitet, sker der en strækning af kollagenfibrene, hvilket forårsager VILI. Derfor er stress og belastning vigtige determinanter for VILI, der er involveret i henholdsvis barotraumer og volutraumer.
Denne enkle model kan ikke anvendes i tilfælde af alvorlig forvrængning af lungeparenkymet, hvor PL ikke længere er en funktion af lineære elasticitetsmoduler, som det f.eks. er tilfældet i den fibrotiske lunge, hvor anatomiske inhomogeniteter resulterer i en anisotropisk opførsel: Anvendelse af PL i en lunge med et kludetæppe af mekanisk-elastiske egenskaber har uforudsigelige konsekvenser for koblingen mellem spænding og belastning i de forskellige områder af lungen, med stor parenkymforvrængning under insufflation og deraf følgende øget risiko for VILI. I fibrotiske lunger kan de høje tilbagetrækningskræfter som følge af den øgede parenkymale stivhed udmønte sig i en reduceret samlet belastning. På grund af den parenkymale heterogenitet kan lungezonerne uden fibrose dog være udsat for en kraftig deformation. Faktisk afspejler de makroskopiske lungemekaniske parametre i tilstedeværelse af relevante inhomogeniteter ikke nødvendigvis det, der sker på mikroskalaen, hvor inhomogeniteterne fungerer som lokale spændingsforhøjere og øger den lokale PL .
The squishy ball lung theory
I fibrotiske lunger kan effekten af PEEP bestemme fremspringet af de mest distensible lungeområder gennem tætte anelastiske fibrotiske vævscirkler, hvilket medfører øget stivhed og letter vævsnedbrydningen. Den effekt, der bestemmes i nogle områder af lungen, svarer til den effekt, der vises i stressbolde kaldet “squishy balls” (fig. 1 og 2). Når den squishy bold komprimeres, forårsager stigningen i trykket inde i objektet en kvælning af den elastiske del af kroppen gennem det uelastiske net, der omslutter bolden. Resultatet er dannelsen af vesikler, der stikker ud uden for netmaskerne, indtil den elastiske grænse er nået. Den “squishy ball-effekt” i nogle områder af lungen kan være årsag til de mekaniske ulemper, der opnås ved hjælp af høj Pairway og PL i lunger med fibrose, og kunne bekræfte den rolle, som statisk belastning spiller i forbindelse med generering af VILI. Når de mest rekrutterbare områder er udsat for høj PL, forværres den efterfølgende overinflation desuden af den mekaniske geometri i den fibrotiske lunge, da de anelastiske områder fungerer som stressforhøjere.
a Histologisk bevis for rumlig heterogenitet med relativt skånede alveolære rum omgivet af pletvise områder med fibrose med flere fibroblastiske foci hos en patient med IPF. b CT-udseende af UIP-mønster hos en patient med IPF. c Grafisk udseende af en “squishy bold”, der skildrer de elastiske træk ved fibrotisk lunge i hvilestilling. d Squishy-bold udsat for påføring af et indre tryk: stigningen i trykket inde i objektet forårsager en kvælning af den elastiske del af kroppen gennem det uelastiske net, der omslutter bolden, hvilket bestemmer en mekanisk ulempe under ekspansionen
Kliniske implikationer
De nævnte patofysiologiske og histologiske karakteristika ved AE-ILD har implikationer for anvendelsen af MV, titrering af PEEP og respiratorisk overvågning.
Mekanisk ventilation og klinisk resultat hos patienter med AE-ILD
Lavt tidalvolumen beskyttende MV er bredt anerkendt som hjørnestenen i behandlingen af ARDS-patienter, mens undersøgelser hos patienter med AE-ILD, der er indlagt på intensivafdelingen, endnu ikke har fastslået den bedste respiratoriske strategi. Som illustreret ovenfor har patienter, der modtager MV for AE-IPF, alvorlige ændringer i respiratorisk mekanik med en stigning i elastansen i det respiratoriske system, hovedsagelig på grund af en unormal lungeelastans, mens brystvægselastansen kan være normal (tabel 1) . På grundlag af de begreber, der er afledt af fysiologiske undersøgelser, anbefaler eksperter at holde den statiske PL ved end-inspiration under 15-20 cmH2O i homogent og under 10-12 cmH2O i inhomogent lungeparenkym, som f.eks. i ARDS.
Mens flere undersøgelser viser, at behovet for MV hos IPF-patienter er forbundet med høj dødelighed, er der kun lidt viden om den prognostiske betydning af MV ved anden ILD end IPF . I en nyere kohorteundersøgelse af patienter med ILD af forskellig ætiologi, der blev indlagt for akut respirationssvigt, var overlevelsen efter 60 måneder sammenlignelig hos IPF- og ikke-IPF-patienter, og indlæggelse på intensivafdelingen og brug af MV var de eneste uafhængige prædiktorer for død på hospitalet . Ikke desto mindre, når patienter med AE-ILD af forskellig ætiologi modtager MV, er tilstedeværelsen af pulmonal hypertension og tegn på diffus fibrose på CT-scanning forbundet med dårligere prognose, mens den radiologiske udvidelse af lungefibrose er direkte korreleret med dårligere respiratorisk mekanik og øget dødelighed .
Interessant nok var dødeligheden i en caseserie af mekanisk ventilerede patienter med interstitiel lungebetændelse med autoimmune træk lavere sammenlignet med patienter med ARDS af kendt årsag . Disse data kan lyde overraskende, men kan kædes sammen med de ejendommelige radiologiske mønstre, der blev rapporteret i serien, da ingen af patienterne præsenterede et UIP-mønster på CT-scanning, mens tegn på inflammatorisk alveolær sygdom og ground-glass opaciteter var fremherskende. Disse observationer tyder på, at prognosen for patienter med ILD i MV er relateret til lungefibrosens udbredelse og tilstedeværelsen af et UIP-mønster på CT-scanning snarere end til ILD-ætiologien.
Effekter af PEEP i AE-ILD
I ARDS ydes lungebeskyttelse ved hjælp af lave tidalvolumener, lavt plateau transpulmonalt tryk og drivtryk, men også et positivt endeekspiratorisk tryk (PEEP) niveau, der er tilstrækkeligt til at opretholde iltning og samtidig forhindre åbning-lukning af alveolære enheder, der forårsager shear stress i hele åndedrætscyklussen . Kliniske forsøg med ARDS undersøgte virkningen af en strategi med åbne lunger, dvs. anvendelse af PEEP-niveauer, der er højere end dem, der strengt taget er nødvendige for at opretholde en acceptabel iltning , ofte i forbindelse med rekrutteringsmanøvrer for at maksimere lungebeluftningen . Sådanne undersøgelser har ikke kunnet påvise klare fordele med hensyn til resultatet i forhold til ventilation med lavere PEEP-niveauer. Desuden resulterede en aggressiv rekrutteringsstrategi, der blev anvendt i en undersøgelse, endog i øget dødelighed . Nogle forfattere begyndte at foreslå, at lungetryk, herunder PEEP, bør minimeres for at reducere VILI hos patienter med skadede og ikke-skadede lunger ; disse koncepter synes også at være lovende for fibrotiske lunger, hvor modtageligheden for VILI er særlig stor.
Interessant nok viste retrospektive data hos patienter med fibrotiske lunger og overlejret DAD en sammenhæng mellem højere PEEP-niveauer og dødelighed . Sammenlignet med ARDS er fysiologien af MV hos IPF-patienter meget mindre kendt , og det er uklart, om der sker åbning og lukning af alveolære enheder under tidal vejrtrækning, ligesom det er uklart, hvilken rolle PEEP spiller for alveolær rekruttering.
Monitorering af PL gennem esophageal trykvurdering er blevet foreslået for at identificere patienter med regionalt alveolært kollaps i slutningen af ekspirationen, hvilket antydes af en negativ endeekspiratorisk PL. Fysiologiske undersøgelser bekræftede, at PL vurderet ved esophageal manometri afspejler det regionale PL i afhængige lungeområder, hvor atelektase er fremherskende . Titrering af PEEP for at opnå en positiv PL i slutningen af ekspirationen maksimerer rekruttering af lungerne og forbedrer respiratorisk mekanik og iltning ved ARDS , men forbedrede ikke overlevelsen ved ARDS sammenlignet med empirisk høj PEEP . Denne særlige teknik er en af de metoder, der er foreslået til at opnå en “åben lungetilgang”. På trods af årtiers intensiv klinisk forskning i ARDS har respiratoriske strategier, der har til formål at opnå en “åben lunge” (åbne lungen og holde den åben) ved hjælp af PEEP, imidlertid ikke formået at omsætte disse resultater i kliniske omgivelser , og nogle forfattere foreslog strategien “lungestop” (lukke lungen og holde den i hvile) .
På trods af manglen på fysiologiske data hos AE-ILD-patienter kan det antages, at ekspiratorisk derekrutering sker i parenkymområder, der er skånet for fibrose med bevaret elasticitet. På trods af en mulig rolle for inkrementel PEEP i rekrutteringen af disse områder viser den rapporterede sammenhæng mellem højere PEEP-niveauer og dødelighed i AE-ILD , at statisk belastning spiller en afgørende rolle for VILI hos patienter med fibrotiske lunger, og det kunne tyde på, at begrænsning af luftvejstryk, herunder PEEP, kunne være at foretrække.