Epileptische Anfälle gibt es in mehreren Varianten. Die meisten sind mit tonisch-klonischen Anfällen vertraut, die durch starke Zuckungen gekennzeichnet sind. Mehrere Arten von Epilepsie im Kindesalter sind jedoch durch Abwesenheitsanfälle gekennzeichnet, bei denen Kinder eine weit verbreitete unregelmäßige Hirnaktivität erleben, die sie für einige Sekunden bewusstlos werden lässt, ohne dass es zu Krämpfen kommt. Absence-Anfälle sind mit Spike-Wave-Entladungen (SWDs) verbunden – unregelmäßige Hirnaktivitäten, die auf Elektrokortikogrammen aufgezeichnet werden können. Es gibt zwar einige Medikamente, aber ein besseres Verständnis der Entstehung dieser Anfallsformen im Gehirn wird zur Entwicklung besserer Therapien führen.
Da Kinder mit diesen Epilepsieformen häufig Mutationen in den Genen STXBP1 oder SCN2A aufweisen, haben Wissenschaftler Mausmodelle dieser kindlichen Epilepsien durch Mutation dieser Gene geschaffen. Für beide Gene schuf das Team am RIKEN CBS Mäuse mit einem normalen und einem mutierten Gen – ein Zustand, der als Haplodefizienz bezeichnet wird und sich von einem vollständigen Knockout unterscheidet. Nachdem sie festgestellt hatten, dass ihre Mäuse Abwesenheitsanfälle erlebten, die sich durch SWDs über dem somatosensorischen Kortex zeigten, führten sie eine Reihe von Experimenten durch, um festzustellen, wie sie ausgelöst wurden.
SWDs können durch Medikamente blockiert werden, die die Neuronen daran hindern, sich gegenseitig zu erregen. Die Wissenschaftler injizierten einen neuronalen Hemmstoff in verschiedene Hirnregionen, um herauszufinden, welche davon mit den Anfällen in Verbindung stehen. Sie fanden drei Regionen: den somatosensorischen Kortex, den Thalamus und einen Teil des Striatums unterhalb des Kortex. Obwohl viele dachten, dass der Thalamus und der somatosensorische Kortex die primären Quellen für Abwesenheitsanfälle sind, zeigten weitere Experimente, dass die Region, die für die Auslösung der Anfälle entscheidend ist, tatsächlich im Striatum liegt.
Nachdem sie herausgefunden hatten, dass die Injektion eines neuronenerregenden Medikaments nur in die Striatumbereiche der Modellmäuse zuverlässig SWDs auslöste, erzeugten sie Mäuse mit Mutationen, die sich nur auf Neuronen im somatosensorischen Kortex beschränkten, die mit dem Striatum verbunden waren. Diese Mäuse zeigten die gleichen SWDs, was bedeutet, dass die Abwesenheitsanfälle durch fehlerhafte Signale ausgelöst wurden, die im Striatum ankamen. Ein weiteres Experiment zeigte, dass das Problem dadurch entstand, dass die Übertragung speziell zu den schnell-spikenden Interneuronen im Striatum zu schwach war.
Diese Ergebnisse waren etwas unerwartet. Yamakawa erklärt: „Obwohl lange Zeit angenommen wurde, dass der kortiko-thalamische Schaltkreis die einzige und ausschließliche Ursache für die Absence-Epilepsie ist, haben wir gezeigt, dass sie tatsächlich durch eine gestörte kortiko-striatale Erregungsübertragung ausgelöst wird. Dies könnte einen Paradigmenwechsel in der Epilepsieforschung bedeuten“
Da eine wirksame Epilepsietherapie davon abhängt, die genauen Mechanismen zu verstehen, durch die Anfälle ausgelöst werden, werden diese Erkenntnisse die Arzneimittelentwicklung in neue Richtungen lenken, die sich als wirksamer erweisen könnten als die heutigen Behandlungen.