Extrapolation auf den Menschen
Blasenkrebs ist vorwiegend eine Erkrankung weißer Männer, die mit einer Reihe von Risikofaktoren in Verbindung gebracht wird, insbesondere mit mäßigem bis starkem Rauchen und beruflicher Exposition gegenüber aromatischen Aminen wie 2-Naphthylamin, 4-Aminobiphenyl, Benzidin, 4,4-Methylenbis(2-chloranilin) und O-Toluidin.471,472 Es besteht auch ein Zusammenhang mit Harnwegslithiasis und chronischen Infektionen, insbesondere in Regionen der Welt, in denen der Befall mit Schistosoma haematobium weit verbreitet ist.
Weitere Faktoren sind ionisierende Strahlung und der Missbrauch von Phenacetin-haltigen Analgetika. Obwohl die Verabreichung von Alkylierungsmitteln zur Behandlung bösartiger Erkrankungen das Risiko der Entwicklung weiterer Krebsarten erhöht, wurde nur die Verwendung von Cyclophosphamid mit einem Anstieg der Häufigkeit von Blasenneoplasien beim Menschen in Verbindung gebracht. Dies hängt mit der kumulativen Dosis zusammen.473,474
Cyclophosphamid kann bei Labortieren nachweislich Blasenneoplasien hervorrufen. Bei Sprague-Dawley-Ratten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, wurde eine dosisabhängige Zunahme von Übergangszellkarzinomen nachgewiesen.457 In dieser Studie erwiesen sich männliche Tiere als anfälliger für die Entwicklung von Blasenneoplasmen als weibliche Tiere. Die verwendeten Dosen waren recht niedrig und vergleichbar mit denen, die bei der Behandlung von Krebs beim Menschen verwendet werden, und vielleicht war die Induktionszeit aus diesem Grund für ein genotoxisches Mittel recht lang und reichte von etwa 18 Monaten bis zu 2 Jahren.
Während Cyclophosphamid ein Beispiel für eine durch ein genotoxisches Medikament induzierte Blasenneoplasie ist, die sowohl bei Krebspatienten als auch bei Labortieren auftritt, wurde gezeigt, dass eine breite Palette nicht genotoxischer Wirkstoffe sowie eine Reihe physikalischer Faktoren bei Nagetieren, nicht aber beim Menschen, Übergangszelltumore hervorrufen oder für diese prädisponieren. Mindestens 70 chemische Stoffe haben sich in Modellen der Blasenkarzinogenese bei Nagetieren als krebsfördernd erwiesen.475 Zu diesen Stoffen gehören eine Reihe von Natrium- und Kaliumsalzen, Natriumsaccharin und andere Chemikalien, die bei längerer Verabreichung Blasensteine erzeugen können. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass viele dieser Chemikalien in Langzeitstudien in der Blase von Nagetieren Urothelneoplasien auslösen, ohne dass diese zuvor initiiert wurden.429,476 Keiner der letztgenannten nicht-genotoxischen Stoffe wurde als krebserregend für die menschliche Blase identifiziert. Der genaue Mechanismus oder die Mechanismen, die dabei eine Rolle spielen, sind nicht vollständig geklärt, obwohl postuliert wurde, dass diese Wirkstoffe die Proliferation von Urothelzellen durch physikalische Faktoren wie einen hohen pH-Wert im Urin oder Veränderungen der Natriumionenkonzentration, Mikrokristallurie oder andere feste Ausscheidungen sowie eine Blasendehnung erhöhen.416,476
Übergangszellneoplasien bei Nagetieren sind eindeutig mit dem Vorhandensein von Blasensteinen oder anderen Fremdmaterialien im Blasenlumen verbunden. Bei einer Reihe von Nagetiermodellen wurde ein enger Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Steinen und einer anhaltenden Hyperplasie mit der Entwicklung von Blasenneoplasien festgestellt. So entwickeln beispielsweise Rattenstämme, insbesondere BN/Bi Rij und DA/Han, die eine hohe Spontaninzidenz von Blasenneoplasien aufweisen, diese erst nach längerer Zeit in Verbindung mit einer hohen Prävalenz von Blasensteinen.462 Vor über 40 Jahren haben Weil und Kollegen gezeigt, dass die bei mit Diethylenglykol behandelten Ratten induzierten urothelialen Neoplasmen eng mit Blasensteinen assoziiert waren und dass, wenn die Steine entfernt, gewaschen und wieder in die Blasen junger Ratten implantiert wurden, auch Übergangstumore entstanden.477 Andere Forscher haben analoge Wirkungen bei Mäusen nachgewiesen, deren Blasen mit Fremdkörpern verschiedener Art, einschließlich Cholesterin und Paraffinwachs, implantiert wurden.449,451 Obwohl Ratten, die mit 4-Ethylsulfonynaphthalin-1-sulfonamid behandelt wurden, eine hohe Inzidenz von Blasentumoren entwickelten, war dies mit einem alkalischen Urin, Kristallurie und Steinbildung verbunden. Kristalle, Steine und die tumorigene Reaktion verschwanden, wenn der Urin mit Ammoniumchlorid angesäuert wurde.478
Ein weiteres Beispiel ist der Süßstoff Saccharin. Natriumsaccharin führt bei Ratten dosisabhängig zu einer Hyperplasie der Blasenschleimhaut, und nach langfristiger Verabreichung entwickeln sich urotheliale Neoplasmen.445,479 Seine Rolle bei der Entstehung von Blasenkarzinomen bei der Ratte bleibt unklar. Saccharin wird jedoch kaum verstoffwechselt, und es gibt wenig oder keine Hinweise auf eine genetische Interaktion. Trotz der experimentellen Befunde haben epidemiologische Studien kein signifikantes Risiko durch den Konsum von künstlichen Süßstoffen beim Menschen nachgewiesen.480
Einige derzeit verwendete therapeutische Wirkstoffe wie der synthetische Peptid-Leukotrien-Antagonist Zafirlukast, der zur Behandlung von Asthma eingesetzt wird, und das entzündungshemmende Salicylat Olsalazin haben in Karzinogenitätsstudien an Ratten bei hohen Dosen ebenfalls urotheliale Neoplasien hervorgerufen.481,482 Männliche Ratten, die zwei Jahre lang mit Olsalazin in der 40-fachen menschlichen Dosis behandelt wurden, entwickelten eine kleine Anzahl von Übergangszellkarzinomen. Dieses Medikament führte bei Ratten zu einer signifikanten Pathologie der ableitenden Harnwege: interstitielle Nephritis der Nieren, tubuläre Kalzinose, Mineralisierung und Hyperplasie der Übergangszellen. Zafirlukast führte nur bei männlichen und weiblichen Tieren nach zweijähriger Behandlung zu Blasenübergangspapillomen, und zwar bei Dosen, die fast dem 170-200fachen der empfohlenen Höchstdosis für Menschen entsprachen. Solche Befunde mit nicht gentoxischen Wirkstoffen haben eine zweifelhafte Relevanz für Patienten.
Eine noch ungewissere Relevanz für den Menschen hat die Entwicklung von Harnblasenneoplasmen neben anderen Tumorarten in Karzinogenitätsstudien an Ratten, die mit neuen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Agonisten (PPAR) zur Regulierung von Lipiden durchgeführt wurden.483 Diese Wirkung wird mit den Agonisten in Verbindung gebracht, die auf den PPARγ-Rezeptor abzielen, der im Fettgewebe, in Endothelzellen und in einigen Epithelzellen, darunter auch in Urothelzellen, vorkommt.484 Der genaue Mechanismus ist unklar, obwohl sich gezeigt hat, dass diese Medikamente eine Reihe von Transkriptionsfaktoren in Urothelzellen der Ratte und Mechanismen verändern, die an der Regulierung des Gleichgewichts zwischen Proliferation und Differenzierung beteiligt sind.441,485,486 Da diese Medikamente keine genotoxische Wirkung haben, ist ein indirekter Mechanismus wahrscheinlich. Da die Wirkung bei männlichen Ratten größer ist als bei weiblichen, bei Mäusen nicht gefunden wurde und diese Agonisten keine urotheliale Proliferation induzieren, ist es nach Cohen wahrscheinlicher, dass sie indirekt durch pharmakologisch induzierte Veränderungen in der Zusammensetzung des Rattenurins vermittelt wird.487
Bei Hunden wurden nach der Behandlung mit oralen Kontrazeptiva auch Urothelneoplasmen und fokale Urothelhyperplasie im Hals- oder Trigonalbereich der Blase beschrieben.488 Der Mechanismus für diese Wirkung ist unbekannt, aber orale Kontrazeptiva rufen diese Wirkungen weder bei Nagetieren noch bei Affen hervor, noch sind sie beim Menschen bekannt. Es wurde postuliert, dass die unterschiedliche embryonale Entwicklung des Trigonums und des Blasenhalsbereichs diesen möglicherweise empfänglicher für endokrine Einflüsse macht.
Bei Arzneimitteln, die in präklinischen Studien Blasentumore hervorrufen, ist eine gründliche Bewertung erforderlich, um die Faktoren zu klären, die an der Entwicklung von urothelialer Hyperplasie und Neoplasie beteiligt sind. Dazu gehören die Bewertung des Genotoxizitätspotenzials des Arzneimittels und aller relevanten Metaboliten, eine gründliche Untersuchung der induzierten morphologischen Veränderungen im Harnabfluss und im Urothel in Kurzzeitstudien, die unter denselben Laborbedingungen und mit demselben Dosierungsschema durchgeführt werden wie die Langzeit-Karzinogenitätsstudien. Besonders wichtig ist die Suche nach Anzeichen von Entzündungen und Urothelschäden, Hyperplasie und dem Vorhandensein von Kristallen oder anderen festen Produkten. Darüber hinaus kann es wichtig sein, das Reizpotenzial des ausgeschiedenen Arzneimittels oder Metaboliten sowie Veränderungen des pH-Werts, der Osmolarität und der Ionenkonzentration im Urin zu bewerten. Cohen hat zu Recht die Notwendigkeit der Fixierung der Blase durch Aufblasen und das sorgfältige Schneiden und Blockieren betont, um die Beurteilung von Hyperplasie, Zellproliferation und anderen geeigneten immunzytochemischen Techniken zu erleichtern.432