Fomepizol
Fomepizol (4-Methylpyrazol, 4 MP) , das 4 Stunden später einen Spitzenwert von 6,4 g/L erreichte), verringerte sich die Anionenlücke nach Verabreichung einer Ladedosis von 6,4 mg/kg Fomepizol.46 Die positive Wirkung erwies sich jedoch als vorübergehend und dosisabhängig, so dass weitere Erhaltungsdosen von 11,3, 4,8 und 2,4 mg/kg erforderlich waren, und der Patient erholte sich schließlich ohne Folgeschäden. Dieses frühe Scheitern der Behandlung war wahrscheinlich eher auf eine unzureichende Anfangsdosis als auf ein Versagen bei der Hochregulierung der Dosis für den induzierten Fomepizol-Metabolismus zurückzuführen. Aufgrund dieser klinischen Erfahrung wird in Europa ein anderes Dosierungsschema empfohlen (Tabelle 32B-5).
Bei begleitender Hämodialyse wird Fomepizol mit einem mittleren Extraktionskoeffizienten von 49,6 ± 42.5 %, einer mittleren Hämodialyse-Clearance von 99 ± 33 ml/min und einer mittleren stündlichen extrakorporalen Extraktion von 83 ± 31 % extrahiert.47,48 Obwohl nicht systematisch validiert, wurden zwei verschiedene Schemata zur Kompensation von Fomepizolverlusten im Dialysat vorgeschlagen. Der amerikanische Hersteller empfiehlt eine Verkürzung des Dosierungsintervalls von 12 auf 4 Stunden, während europäische Forscher eine kontinuierliche IV-Infusion von 1 bis 1,5 mg/kg/Std. für die gesamte Dauer der Hämodialysesitzung nach der anfänglichen Ladedosis vorgeschlagen haben.47,48 Da die Dauer der Hämodialyse von der anfänglichen Plasma-Ethylenglykol-Konzentration abhängt, die unter den toxischen Bereich gesenkt werden muss, scheint das Protokoll der kontinuierlichen Infusion besser geeignet zu sein als eine Verkürzung des Dosierungsintervalls. Außerdem scheint dieses Schema einfacher und ausreichend zu sein, um Fomepizol auf oder über den minimal wirksamen Konzentrationen (mehr als 10 μmol/L) zu halten. Die Dosierung von Fomepizol bei kontinuierlicher venovenöser Hämodiafiltration oder kontinuierlicher arteriovenöser Hämodialyse und die Pharmakokinetik bei Patienten mit Lebererkrankungen oder Leberversagen sind jedoch nicht bekannt.
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion während des gesamten Vergiftungsverlaufs wird die renale Clearance von Ethylenglykol übereinstimmend mit etwa 20 ml/min angegeben (siehe Tabelle 32B-2).23 Im Zusammenhang mit der ADH-Blockade führt die Verabreichung von Fomepizol zu einer Elimination von Ethylenglykol erster Ordnung mit einer verlängerten Halbwertszeit von 20 Stunden.10,49 Somit blockiert die antidotale Behandlung (Dosis und Dauer) den Metabolismus des toxischen Alkohols, was dazu führt, dass dieser länger im Körper verbleibt.
Die üblichen Kontraindikationen für die Verabreichung von Fomepizol sind eine bereits bekannte Allergie gegen Pyrazolderivate (wie Phenylbutazon) und eine Schwangerschaft, da in diesen Fällen keine Daten zur Sicherheit vorliegen. Die randomisierten, placebokontrollierten, doppelt verblindeten Studien an menschlichen Freiwilligen48 sowie die verschiedenen klinischen Studien an vergifteten Patienten10 zeigten, dass Fomepizol in den therapeutisch verwendeten Dosen gut verträglich ist, obwohl Kopfschmerzen (12 %), Übelkeit (11 %), Schwindel (7 %) und Reizungen an der Injektionsstelle gemeldet wurden. Andere unerwünschte Wirkungen waren Hautausschlag, Lymphangitis, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Tachykardie, Hypotonie, Schwindel, undeutliches Sprechen, Trunkenheit, Fieber, leichte vorübergehende Eosinophilie und ein leichter Anstieg der Lebertransaminasen. In keinem Fall musste die Therapie abgebrochen werden. Wechselwirkungen sind möglich mit Medikamenten, die die Cytochrom-P-450-Aktivität verändern, wie Phenytoin, Carbamazepin, Cimetidin oder Ketoconazol. Wechselseitige metabolische Interaktionen bestehen auch zwischen Ethanol und Fomepizol. Bei Ratten erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Ethanol mit einer 1 mmol/kg-Dosis Fomepizol die Dauer der Fomepizol-Elimination deutlich.51 Die gleichzeitige akute Verabreichung von Ethanol verringerte die Konzentration von 4-Hydroxymethylpyrazol um etwa 50 %. Auch bei Ratten, die chronisch mit Fomepizol und/oder Ethanol gefüttert wurden, waren die Fomepizol-Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Verabreichung von Ethanol höher, was darauf hindeutet, dass Ethanol den Metabolismus von Fomepizol verzögert. Bei menschlichen Probanden führten therapeutische Dosen von Fomepizol (10 bis 20 mg/kg) in einem doppelblinden Crossover-Design zu einer 40 %igen Verringerung der Eliminationsrate von Ethanol (0,5 bis 0,7 g/kg). Es wurde nachgewiesen, dass Ethanol den Metabolismus von Fomepizol hemmt und folglich dessen Blutkonzentration erhöht.43 Die vorherige Einnahme oder Verabreichung von Ethanol vor der Fomepizol-Therapie verringert also nicht die Wirksamkeit der antidotalen Therapie. Die klinische Relevanz der Wirkung von Fomepizol auf die Ethanol-Elimination muss jedoch noch ermittelt werden. Obwohl nicht offiziell bei Kindern untersucht, wurden mehrere pädiatrische Fälle berichtet, in denen das Medikament wirksam zu sein scheint und außer Nystagmus keine schwerwiegenden Nebenwirkungen aufweist52-54.55
Im Gegensatz zu Ethanol werden jedoch mit den vorgeschlagenen Dosierungsschemata zuverlässig therapeutische Konzentrationen erreicht, und bei den mit Fomepizol behandelten Patienten traten keine schwerwiegenden Toxizitäten des zentralen Nervensystems oder der Leber oder Hypoglykämie auf. Um die Nebenwirkungen der Ethanoltherapie zu verringern, sind eine angemessene Überwachung und eine intravenöse Glukosezufuhr in einer kontrollierten Umgebung wie einer Intensivstation erforderlich. Die Überwachung der therapeutischen Konzentrationen von Fomepizol scheint bei Patienten mit normaler Leberfunktion nicht erforderlich zu sein. In Anbetracht seiner nachgewiesenen klinischen Wirksamkeit und Sicherheit sollte Fomepizol daher als Antidotalbehandlung der ersten Wahl bei vergifteten Patienten empfohlen werden. Im Falle einer Exposition gegenüber einem toxischen Alkohol oder der Diagnose einer metabolischen Azidose mit erhöhter Anionenlücke, die nicht durch einen gleichzeitigen Anstieg der Serumlaktatkonzentration erklärt werden kann, sollte eine Ladedosis Fomepizol verabreicht werden, während die Messung der toxischen Alkoholkonzentrationen abgewartet wird, die eine endgültige Diagnose ermöglicht. Die Indikationen für den Beginn einer empirischen Behandlung einer Ethylenglykolvergiftung sind in Kasten 32B-1 zusammengefasst.