Die Stimulierung von 5-HT2-Rezeptoren bei Säugetieren durch Agonisten verursacht schädliche neurologische, psychologische und kreislaufbezogene Wirkungen. 5-HT2-Antagonisten blockieren die ausgelösten Effekte, verursachen aber selbst keine offensichtlichen verhaltensbezogenen, neurologischen oder subjektiven Wirkungen. 5-HT2-Antagonisten erhöhen jedoch den Slow-Wave-Schlaf und haben eine therapeutische Wirkung auf Kreislaufstörungen, Dysthymie und Negativsymptome bei Schizophrenie. Es wurde berichtet, dass die chronische Behandlung von Nagetieren mit verschiedenen 5-HT2-Antagonisten eine anomale Desensibilisierung und eine Herunterregulierung des 5-HT2-Rezeptors verursacht. In dieser Studie wurde die Regulierung des 5-HT2-Rezeptors in vivo und in vitro durch die Behandlung mit Agonisten und Antagonisten weiter untersucht. Die Behandlung von Ratten mit dem 5-HT2-Agonisten 1-(2,5-Dimethoxy-4-methylphenyl)-2-aminopropan (DOM) (2,5 mg/kg s.c., alle 8 h) führte rasch zu einer Desensibilisierung der Kopfzuckungsreaktion (-20% und -80% nach 2 und 4 Injektionen) und zu einer Abnahme der Anzahl der mit Ketanserin markierten frontalkortikalen 5-HT2-Rezeptoren (-24% und -41%, 24 h nach 2 und 4 Injektionen). Die Resynthese/Degradation der Rezeptoren zeigte Halbwertszeiten von anfänglich 5 Tagen bis zu 3 Tagen in der späteren medikamentenfreien Zeit. Die Verabreichung des Antagonisten Ketanserin (2,5 mg/kg, s.c., alle 8 Stunden) 15 Minuten vor dem Agonisten wirkte dem akuten Verhaltenseffekt entgegen, verhinderte jedoch nicht die Herabregulierung des 5-HT2-Rezeptors nach 4 Behandlungen. Im Gegensatz dazu verursachte Ketanserin selbst bei viermaliger Verabreichung eine Verringerung des Bmax-Wertes der Ketanserin-Bindung um 19 % und bei zehnmaliger Verabreichung eine Verringerung der Bmax-Werte der Ketanserin- und DOB-Bindung im frontalen Kortex um 28 % und 31 %. Die Bindung von 5-HT2-Rezeptoren, die mit einem Antagonisten und einem Agonisten-Liganden markiert wurden, wurde in ähnlicher Weise verringert. In glatten Gefäßmuskelzellen in Kultur, die vor der Behandlung mindestens 24 Stunden lang in einem serotoninfreien Medium gehalten wurden, wurde die 5-HT2-Rezeptor-vermittelte 5-HT-induzierte Inositolphosphatbildung durch die Agonistenbehandlung rasch desensibilisiert: -20% nach 15 Minuten und -80% nach 1 Stunde Inkubation der Zellen mit 10(-5) M 5-HT oder DOM. Nach 2 h und 24 h Behandlung erfolgte eine Resensibilisierung mit Halbwertszeiten von 5 h bzw. 12 h. Eine 15-minütige oder 24-stündige Vorbehandlung der Zellen mit 10(-7) M der Antagonisten Setoperon oder Ketanserin, gefolgt von ausgiebigem Waschen, bewirkte eine Verringerung der 5-HT-induzierten Inositphosphatbildung um etwa 50 % bei Setoperon und um 30 % bei Ketanserin. Die Wirkungen einer 15-minütigen und einer 24-stündigen Vorbehandlung mit dem Medikament waren ähnlich.(ABSTRACT TRUNCATED AT 400 WORDS)