5-Methoxy-α-methyltryptamin (5-MeO-AMT) ist ein Tryptaminderivat, das aufgrund seiner halluzinogenen und stimmungsaufhellenden Wirkung in der Freizeit verwendet wird. Studien legen nahe, dass die psychopharmakologischen Wirkungen von Tryptaminen mit der Aktivierung des Serotoninrezeptors 2a (5-HTR2a) im Gehirn zusammenhängen. Die Head-Twitch-Response (HTR) wird häufig als Verhaltenskorrelat für die Bewertung der 5-HTR2a-Agonistenaktivität einer Droge verwendet. Daher untersuchten wir, ob 5-MeO-AMT bei Mäusen eine HTR auslöst, und erforschten seinen Wirkmechanismus. 5-MeO-AMT (0,3, 1, 3, 10 mg/kg) wurde 7 Tage lang einmal täglich verabreicht, und die HTR wurde nach 1 Tag (akuter) und 7 Tagen (wiederholter) Verabreichung gemessen. Eine andere Kohorte von Mäusen wurde vor der Verabreichung von 5-MeO-AMT mit dem 5-HTR2a-Antagonisten Ketanserin (KS) behandelt. Wir maßen die 5-HTR2a- und 5-HTR2c-mRNA-Spiegel im präfrontalen Kortex der Mäuse, die akut oder wiederholt mit 5-MeO-AMT behandelt wurden. Wir führten Western Blotting durch, um die Auswirkungen des Medikaments auf die Expression des G-Proteins (Gq/11), der Proteinkinase C gamma (PKC-γ) und der extrazellulären signalregulierten Kinasen 1/2 (ERK1/2) sowie die PKC-γ- und ERK1/2-Phosphorylierung zu bestimmen. Darüber hinaus untersuchten wir die potenziellen belohnenden und verstärkenden Wirkungen von 5-MeO-AMT mit Hilfe von lokomotorischer Sensibilisierung, konditionierter Ortspräferenz (CPP) und Selbstverabreichungsparadigmen (SA). Die akute Verabreichung von 5-MeO-AMT löste die HTR aus, während die wiederholte Verabreichung zu Toleranz führte. KS blockierte die 5-MeO-AMT-induzierte HTR. 5-MeO-AMT erhöhte die 5-HTR2a mRNA-Spiegel und induzierte die PKC-γ-Phosphorylierung im präfrontalen Kortex. 5-MeO-AMT induzierte keine lokomotorische Sensibilisierung, CPP oder SA. Diese Studie zeigt, dass 5-MeO-AMT HTR durch 5-HTR2a-Aktivierung im präfrontalen Kortex induziert und möglicherweise ein geringes Missbrauchspotenzial aufweist.