Zielsetzung: Unser Ziel war es, den Beitrag von 6′,7′-Dihydroxybergamottin (DHB) zur hemmenden Wirkung von Grapefruitsaft auf das intestinale Cytochrom P450 (CYP) 3A4 zu untersuchen.
Methoden: Aus Grapefruitsaft wurde ein wässriger Extrakt durch Zentrifugation, Filtration und wiederholtes Waschen der Partikel mit Wasser hergestellt. Die Konzentrationen verschiedener Furocumarine in diesem Grapefruitsaft-„Serum“ und im gesamten Grapefruitsaft wurden mittels HPLC gemessen und ihre Identität durch Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie bestätigt. Fünf gesunde Freiwillige erhielten eine einzige Tablette Felodipin (10 mg) mit Grapefruitvollsaft, orangensafthaltigem Serum oder einfachem Orangensaft (Kontrolle). Die pharmakokinetischen Ergebnisse von Felodipin wurden mit nicht-kompartimentellen Methoden bewertet. Die Wirkungen von Serum und gereinigtem DHB (in denselben Konzentrationen, die in dem in der klinischen Studie verwendeten orangensafthaltigen Serum gemessen wurden) wurden in vitro verglichen im Hinblick auf (1) die reversible und auf dem Mechanismus beruhende Hemmung der katalytischen Aktivität des durch komplementäre Desoxyribonukleinsäure exprimierten CYP3A4 und (2) den zeitabhängigen Verlust des immunreaktiven CYP3A4-Proteins in modifizierten Caco-2-Zellen.
Ergebnisse: Die DHB-Konzentration im Serum war vergleichbar mit der im ganzen Grapefruitsaft gemessenen (38 Mikromol/L versus 43 Mikromol/L), und die Konzentrationen anderer bekannter Furocumarine lagen deutlich unter der niedrigsten veröffentlichten Konzentration, die erforderlich ist, um die katalytische Aktivität um 50 % zu hemmen. Im Vergleich zu normalem Orangensaft erhöhte orangensafthaltiges Serum die mediane Felodipin-Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve signifikant um das 1,9-fache (P =.04) und die maximale Konzentration um das 1,7-fache (P =.01). In vitro hatten Serum und gereinigtes DHB ähnliche hemmende Wirkungen auf die CYP3A4-Aktivität, sowohl in Bezug auf die reversible Hemmung (95 % Konfidenzintervall, 85 % +/- 5,7 % bzw. 75 % +/- 4,5 %) als auch auf die mechanismusbasierte Hemmung nach einer 15-minütigen Vorinkubation (95 % Konfidenzintervall, 79 % +/- 6,8 % bzw. 78 % +/- 5,7 %). In Caco-2-Zellen waren die zeitlich gemittelten Ausmaße des durch Serum und gereinigtes DHB verursachten CYP3A4-Proteinverlusts identisch (43 %).
Schlussfolgerung: Die Wechselwirkung zwischen Grapefruitsaft-Serum und Felodipin kann weitgehend auf DHB zurückgeführt werden. Dies belegt, dass DHB ein wichtiger Faktor für die Wirkung von Grapefruitsaft ist.