Abacavir/Lamivudin 600 mg/300 mg Filmtabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Virostatika zur Behandlung von HIV-Infektionen, Kombinationen. ATC-Code: J05AR02.

Wirkmechanismus: Abacavir und Lamivudin sind NRTIs und starke selektive Inhibitoren der Replikation von HIV-1 und HIV-2 (LAV2 und EHO). Sowohl Abacavir als auch Lamivudin werden nacheinander durch intrazelluläre Kinasen zu den jeweiligen 5′-Triphosphaten (TP) metabolisiert, die die aktiven Bestandteile darstellen. Lamivudin-TP und Carbovir-TP (die aktive Triphosphatform von Abacavir) sind Substrate und kompetitive Inhibitoren der reversen HIV-Transkriptase (RT). Ihre wichtigste antivirale Wirkung beruht jedoch auf dem Einbau der Monophosphatform in die virale DNA-Kette, was zu einem Kettenabbruch führt. Abacavir und Lamivudin-Triphosphate weisen eine deutlich geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen auf.

Mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Wirkstoffen (getestete Wirkstoffe: Didanosin, Nevirapin und Zidovudin) wurden in vitro keine antagonistischen Wirkungen festgestellt. Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkultur wurde nicht antagonisiert, wenn es mit den nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Stavudin, Tenofovir oder Zidovudin, dem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir kombiniert wurde.

Antivirale Aktivität in vitro

Sowohl Abacavir als auch Lamivudin hemmen nachweislich die Replikation von Laborstämmen und klinischen HIV-Isolaten in einer Reihe von Zelltypen, darunter transformierte T-Zelllinien, von Monozyten/Makrophagen abgeleitete Linien und Primärkulturen von aktivierten peripheren Blutlymphozyten (PBL) und Monozyten/Makrophagen. Die Konzentration des Arzneimittels, die erforderlich ist, um die virale Replikation um 50 % (EC50) oder die 50 %ige Hemmkonzentration (IC50) zu reduzieren, variierte je nach Virus und Wirtszelltyp.

Die mittlere EC50 von Abacavir gegen Laborstämme von HIV-1IIIB und HIV-1HXB2 lag zwischen 1,4 und 5,8 μM. Die mittleren EC50-Werte für Lamivudin gegen Laborstämme von HIV-1 reichten von 0,007 bis 2,3 μM. Die mittleren EC50-Werte gegen Laborstämme von HIV-2 (LAV2 und EHO) reichten von 1,57 bis 7,5 μM für Abacavir und von 0,16 bis 0,51 μM für Lamivudin.

Die EC50-Werte von Abacavir gegen HIV-1 Subtypen der Gruppe M (A-G) reichten von 0,002 bis 1,179 μM, gegen Gruppe O von 0,022 bis 1,21 μM und gegen HIV-2 Isolate von 0,024 bis 0,49 μM. Für Lamivudin reichten die EC50-Werte gegen HIV-1-Subtypen (A-G) von 0,001 bis 0,170 μM, gegen Gruppe O von 0,030 bis 0,160 μM und gegen HIV-2-Isolate von 0,002 bis 0,120 μM in peripheren mononukleären Blutzellen.

Baseline-HIV-1-Proben von therapienaiven Probanden, die keine mit Resistenz assoziierten Aminosäuresubstitutionen aufwiesen, wurden entweder mit dem mehrstufigen Virco Antivirogram™-Assay (n=92 aus COL40263) oder dem einstufigen Monogram Biosciences PhenoSense™-Assay (n=138 aus ESS30009) untersucht. Diese ergaben mediane EC50-Werte von 0,912 μM (Bereich: 0,493 bis 5,017 μM) bzw. 1,26 µM (Bereich 0,72 bis 1,91 μM) für Abacavir und mediane EC50-Werte von 0,429 μM (Bereich: 0,200 bis 2,007 μM) bzw. 2,38 μM (1,37 bis 3,68 μM) für Lamivudin.

Phänotypische Empfindlichkeitsanalysen klinischer Isolate von antiretroviral-naiven Patienten mit HIV-1 Gruppe M non-B Subtypen in drei Studien haben jeweils berichtet, dass alle Viren sowohl für Abacavir als auch für Lamivudin vollständig empfänglich waren; eine Studie mit 104 Isolaten, die die Subtypen A und A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) sowie die zirkulierenden rekombinanten Formen (CRFs) AD (n=9), CD (n=1) und eine komplexe rekombinante Subtyp-übergreifende Form_cpx (n=1) umfasste, eine zweite Studie mit 18 Isolaten, darunter Subtyp G (n=14) und CRF_AG (n=4) aus Nigeria, und eine dritte Studie mit sechs Isolaten (n=4 CRF_AG, n=1 A und n=1 unbestimmt) aus Abidjan (Elfenbeinküste).

HIV-1-Isolate (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; und Subtyp C oder CRF_AC, n=13) von 37 unbehandelten Patienten in Afrika und Asien waren empfindlich gegenüber Abacavir (IC50-Fold Changes <2.5) und Lamivudin (IC50-Änderungen <3,0), mit Ausnahme von zwei CRF02_AG-Isolaten mit Fold-Change-Werten von 2,9 und 3,4 für Abacavir. Isolate der Gruppe O von antiviral naiven Patienten, die auf Lamivudin-Aktivität getestet wurden, waren sehr empfindlich.

Die Kombination von Abacavir und Lamivudin hat in Zellkulturen antivirale Aktivität gegen Nicht-Subtyp-B-Isolate und HIV-2-Isolate mit gleichwertiger antiviraler Aktivität wie für Subtyp-B-Isolate gezeigt.

Resistenz

In vivo-Resistenz

Abacavir-resistente HIV-1-Isolate wurden in vitro im Wildtyp-Stamm HIV-1 (HXB2) selektiert und sind mit spezifischen genotypischen Veränderungen in der RT-Codon-Region (Codons M184V, K65R, L74V und Y115) verbunden. Die Selektion auf die M184V-Mutation erfolgte zuerst und führte zu einer zweifachen Erhöhung der IC50. Die fortgesetzte Passage in steigenden Konzentrationen des Medikaments führte zur Selektion auf die doppelten RT-Mutanten 65R/184V und 74V/184V oder die dreifache RT-Mutante 74V/115Y/184V. Zwei Mutationen führten zu einer 7- bis 8-fachen Veränderung der Abacavir-Empfindlichkeit, und Kombinationen von drei Mutationen waren erforderlich, um eine mehr als 8-fache Veränderung der Empfindlichkeit zu bewirken. Durch Passage mit einem zidovudinresistenten klinischen Isolat RTMC wurde auch die 184V-Mutation selektiert.

HIV-1-Resistenz gegen Lamivudin beinhaltet die Entwicklung einer M184I- oder, häufiger, M184V-Aminosäureveränderung in der Nähe der aktiven Stelle der viralen RT. Die Passage von HIV-1 (HXB2) in Gegenwart steigender 3TC-Konzentrationen führt zu hochgradig (>100- bis >500-fach) lamivudinresistenten Viren, und die M184I- oder V-Mutation der RT wird rasch selektiert. Die IC50 für Wildtyp-HXB2 beträgt 0,24 bis 0,6 μM, während die IC50 für M184V-haltiges HXB2 >100 bis 500 μM beträgt.

Antivirale Therapie nach genotypischer/phänotypischer Resistenz

In-vivo-Resistenz (therapienaive Patienten)

Die M184V- oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie behandelt werden.

Isolate von den meisten Patienten, die mit einem Abacavir-haltigen Regime in zulassungsrelevanten klinischen Studien virologisch versagten, zeigten entweder keine NRTI-bezogenen Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert (45 %) oder nur eine M184V- oder M184I-Selektion (45 %). Die Selektionshäufigkeit für M184V oder M184I war insgesamt hoch (54 %), weniger häufig wurden L74V (5 %), K65R (1 %) und Y115F (1 %) selektiert (siehe Tabelle unten). Es wurde festgestellt, dass die Aufnahme von Zidovudin in das Regime die Häufigkeit der L74V- und K65R-Selektion in Gegenwart von Abacavir verringert (mit Zidovudin: 0/40, ohne Zidovudin: 15/192, 8%).

1. Combivir ist eine fest dosierte Kombination aus Lamivudin und Zidovudin

2. Einschließlich drei nicht virologischer Ausfälle und vier unbestätigter virologischer Ausfälle.

3. Anzahl der Probanden mit ≥1 Thymidinanalogon-Mutationen (TAMs).

TAMs können selektiert werden, wenn Thymidinanaloga mit Abacavir assoziiert werden. In einer Meta-Analyse von sechs klinischen Studien wurden TAMs nicht durch Regime selektiert, die Abacavir ohne Zidovudin enthielten (0/127), sondern durch Regime, die Abacavir und das Thymidin-Analogon Zidovudin enthielten (22/86, 26 %).

In-vivo-Resistenz (therapieerfahrene Patienten)

Die M184V- oder M184I-Varianten treten bei HIV-1-infizierten Patienten auf, die mit einer Lamivudin-haltigen antiretroviralen Therapie behandelt werden, und verleihen eine hochgradige Resistenz gegen Lamivudin. In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass die Fortführung der antiretroviralen Therapie mit Lamivudin trotz der Entwicklung von M184V eine residuale antiretrovirale Wirkung haben könnte (wahrscheinlich durch eine beeinträchtigte virale Fitness). Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht erwiesen. Die verfügbaren klinischen Daten sind in der Tat sehr begrenzt und lassen keine zuverlässigen Schlussfolgerungen in der Praxis zu. In jedem Fall sollte der Beginn einer Behandlung mit empfänglichen NRTIs immer der Aufrechterhaltung einer Lamivudin-Therapie vorgezogen werden. Daher sollte die Aufrechterhaltung der Lamivudin-Therapie trotz des Auftretens der M184V-Mutation nur in Fällen in Betracht gezogen werden, in denen keine anderen aktiven NRTIs zur Verfügung stehen.

Eine klinisch signifikante Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Abacavir wurde bei klinischen Isolaten von Patienten mit unkontrollierter Virusreplikation nachgewiesen, die mit anderen Nukleosidinhibitoren vorbehandelt wurden und gegen diese resistent sind. In einer Meta-Analyse von fünf klinischen Studien, in denen ABC zur Intensivierung der Therapie eingesetzt wurde, wiesen von 166 Probanden 123 (74 %) M184V/I, 50 (30 %) T215Y/F, 45 (27 %) M41L, 30 (18 %) K70R und 25 (15 %) D67N auf. K65R war nicht vorhanden und L74V und Y115F waren selten (≤3%). Die logistische Regressionsmodellierung des prädiktiven Werts des Genotyps (bereinigt um die HIV-1RNA-Basislinie, die CD4+-Zellzahl sowie die Anzahl und Dauer früherer antiretroviraler Therapien) zeigte, dass das Vorhandensein von 3 oder mehr NRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen mit einem verminderten Ansprechen in Woche 4 (p=0,015) bzw. 4 oder mehr Mutationen im Median in Woche 24 (p≤0,012) verbunden war. Darüber hinaus verursachen der 69-Insertionskomplex oder die Q151M-Mutation, die in der Regel in Kombination mit A62V, V75I, F77L und F116Y auftreten, ein hohes Maß an Resistenz gegen Abacavir.

Phänotypische Resistenz und Kreuzresistenz

Eine phänotypische Resistenz gegen Abacavir erfordert M184V mit mindestens einer weiteren, von Abacavir ausgewählten Mutation, oder M184V mit mehreren TAMs. Die phänotypische Kreuzresistenz gegen andere NRTIs mit M184V- oder M184I-Mutation allein ist begrenzt. Zidovudin, Didanosin, Stavudin und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Wirkung gegen solche HIV-1-Varianten. Das Vorhandensein von M184V mit K65R führt zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Tenofovir, Didanosin und Lamivudin, und M184V mit L74V führt zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir, Didanosin und Lamivudin. Das Vorhandensein von M184V mit Y115F führt zu einer Kreuzresistenz zwischen Abacavir und Lamivudin. Leicht verfügbare genotypische Algorithmen zur Interpretation von Arzneimittelresistenzen und handelsübliche Empfindlichkeitstests haben klinische Grenzwerte für eine verringerte Aktivität von Abacavir und Lamivudin als getrennte Wirkstoffe festgelegt, die entweder durch direkte Messung der Empfindlichkeit oder durch Berechnung des HIV-1-Resistenzphänotyps aus dem viralen Genotyp eine Vorhersage der Empfänglichkeit, teilweisen Empfänglichkeit oder Resistenz ermöglichen. Der angemessene Einsatz von Abacavir und Lamivudin kann anhand dieser derzeit empfohlenen Resistenzalgorithmen gesteuert werden.

Kreuzresistenz zwischen Abacavir oder Lamivudin und antiretroviralen Medikamenten aus anderen Klassen, z. B. PIs oder NNRTIs, ist unwahrscheinlich.

Klinische Erfahrungen

Klinische Erfahrungen mit der Kombination von Abacavir und Lamivudin als einmal tägliche Gabe beruhen hauptsächlich auf vier Studien bei nicht vorbehandelten Patienten (CNA30021, EPZ104057 (HEAT-Studie), ACTG5202 und CNA109586 (ASSERT-Studie)) und zwei Studien bei behandlungserfahrenen Patienten (CAL30001 und ESS30008).

Therapie-naive Patienten

Die Kombination von Abacavir und Lamivudin als einmal tägliche Gabe wird durch eine 48-wöchige multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Studie (CNA30021) mit 770 HIV-infizierten, therapie-naiven Erwachsenen unterstützt. Es handelte sich in erster Linie um asymptomatische HIV-infizierte Patienten (CDC-Stadium A). Sie erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder 600 mg Abacavir (ABC) einmal täglich oder 300 mg zweimal täglich in Kombination mit Lamivudin 300 mg einmal täglich und Efavirenz 600 mg einmal täglich. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle nach Untergruppen zusammengefasst:

Wirksamkeitsergebnisse in Woche 48 in CNA30021 nach HIV-1-RNA und CD4-Kategorien zu Studienbeginn (ITTe TLOVR ART-naive Probanden).

Gleicher klinischer Erfolg (Punktschätzung für Behandlungsunterschied: -1.7, 95% CI -8.4, 4.9) wurde für beide Schemata beobachtet. Aus diesen Ergebnissen lässt sich mit 95 %iger Sicherheit schließen, dass der tatsächliche Unterschied nicht mehr als 8,4 % zugunsten des zweimal täglichen Schemas beträgt. Dieser potenzielle Unterschied ist hinreichend gering, um insgesamt zu dem Schluss zu kommen, dass Abacavir einmal täglich gegenüber Abacavir zweimal täglich nicht unterlegen ist.

Es gab eine niedrige, ähnliche Gesamthäufigkeit des virologischen Versagens (Viruslast > 50 Kopien/ml) sowohl in der einmal als auch in der zweimal täglich behandelten Gruppe (10 % bzw. 8 %). In der kleinen Stichprobe für die genotypische Analyse gab es einen Trend zu einer höheren Rate von NRTI-assoziierten Mutationen in den einmal täglichen gegenüber den zweimal täglichen Abacavir-Therapien. Aufgrund der begrenzten Daten aus dieser Studie konnten keine eindeutigen Schlussfolgerungen gezogen werden.

Es gibt widersprüchliche Daten in einigen vergleichenden Studien mit Abacavir/Lamivudin, z.B. HEAT, ACTG5202 und ASSERT:

EPZ104057 (HEAT-Studie) war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 96-wöchige, multizentrische Studie mit dem primären Ziel der Bewertung der relativen Wirksamkeit von Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC, 600mg/300mg) und Tenofovir/Emtricitabin (TDF/FTC, 300mg/200mg), jeweils einmal täglich in Kombination mit Lopinavir/Ritonavir (LPV/r, 800mg/200mg) bei HIV-infizierten, therapienaiven Erwachsenen. Die primäre Wirksamkeitsanalyse wurde in Woche 48 durchgeführt, wobei die Studie bis Woche 96 fortgesetzt wurde, und zeigte keine Unterlegenheit. Die Ergebnisse sind im Folgenden zusammengefasst:

Virologisches Ansprechen basierend auf Plasma HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml

ITT-.Exponierte Population M=F switch included

Ein ähnliches virologisches Ansprechen wurde für beide Schemata beobachtet (Punktschätzung für Behandlungsunterschied in Woche 48: 0.39 %, 95 % KI: -6,63, 7,40).

Bei derACTG 5202-Studie handelte es sich um eine multizentrische, vergleichende, randomisierte Studie zur doppelblinden Verabreichung von Abacavir/Lamivudin oder Emtricitabin/Tenofovir in Kombination mit offenem Efavirenz oder Atazanavir/Ritonavir bei therapienaiven HIV-1-Infizierten. Die Patienten wurden beim Screening auf der Grundlage von HIV-1-RNA-Plasmaspiegeln < 100.000 und ≥ 100.000 Kopien/ml stratifiziert.

Eine Zwischenanalyse von ACTG 5202 ergab, dass Abacavir/Lamivudin mit einem statistisch signifikant höheren Risiko eines virologischen Versagens im Vergleich zu Emtricitabin/Tenofovir verbunden war (definiert als Viruslast >1000 Kopien/ml in oder nach 16 Wochen und vor 24 Wochen oder HIV-RNA-Spiegel >200 Kopien/ml in oder nach 24 Wochen) bei Patienten mit einer Screening-Viruslast ≥100.000 Kopien/ml (geschätzte Hazard Ratio: 2.33, 95% CI: 1,46, 3,72, p=0,0003). Das Data Safety Monitoring Board (DSMB) empfahl, aufgrund der beobachteten Wirksamkeitsunterschiede eine Änderung des therapeutischen Managements aller Probanden im Stratum mit hoher Viruslast in Betracht zu ziehen. Die Probanden im Stratum mit niedriger Viruslast blieben verblindet und in der Studie.

Die Analyse der Daten von Probanden im Stratum mit niedriger Viruslast zeigte keinen nachweisbaren Unterschied zwischen den Nukleosid-Backbones hinsichtlich des Anteils der Patienten, die in Woche 96 kein virologisches Versagen hatten. Die Ergebnisse werden im Folgenden dargestellt:

– 88,3% mit ABC/3TC vs. 90,3% mit TDF/FTC, wenn es mit Atazanavir/Ritonovir als drittem Medikament eingenommen wird, Behandlungsunterschied -2,0% (95% CI -7,5%, 3,4%),

– 87,4% mit ABC/3TC vs. 89,2% mit TDF/FTC, wenn es mit Efavirenz als drittem Medikament eingenommen wird, Behandlungsunterschied -1.8% (95% CI -7,5%, 3,9%).

CNA109586 (ASSERT-Studie), eine multizentrische, offene, randomisierte Studie von Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC, 600mg/300mg) und Tenofovir/Emtricitabin (TDF/FTC, 300mg/200mg), jeweils einmal täglich mit Efavirenz (EFV, 600mg) bei ART-naiven, HLA-B*5701-negativen, HIV-1-infizierten Erwachsenen. Die virologischen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

Virologisches Ansprechen in Woche 48 ITT-Exponierte Population < 50 Kopien/ml TLOVR

In Woche 48 wurde eine niedrigere Rate des virologischen Ansprechens für ABC/3TC im Vergleich zu TDF/FTC beobachtet (Punktschätzung für den Behandlungsunterschied: 11.

Therapieerfahrene Patienten

Daten aus zwei Studien, CAL30001 und ESS30008, zeigten, dass Abacavir/Lamivudin einmal täglich eine ähnliche virologische Wirksamkeit hat wie Abacavir 300 mg zweimal täglich plus Lamivudin 300 mg einmal täglich oder 150 mg zweimal täglich bei therapieerfahrenen Patienten.

In der Studie CAL30001 wurden 182 therapieerfahrene Patienten mit virologischem Versagen randomisiert und erhielten entweder Abacavir-Amivudin einmal täglich oder Abacavir 300 mg zweimal täglich plus Lamivudin 300 mg einmal täglich, beide in Kombination mit Tenofovir und einem PI oder einem NNRTI über 48 Wochen. Es wurde ein ähnlicher Rückgang der HIV-1-RNA, gemessen an der durchschnittlichen Fläche unter der Kurve abzüglich des Ausgangswertes, beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Abacavir/Lamivudin-Gruppe der Gruppe Abacavir plus Lamivudin zweimal täglich nicht unterlegen war (AAUCMB, -1,65 log10 Kopien/ml gegenüber -1,83 log10 Kopien/ml, 95% CI -0,13, 0,38). Die Anteile mit einer HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (50% versus 47%) und < 400 Kopien/ml (54% versus 57%) in Woche 48 waren in beiden Gruppen ebenfalls ähnlich (ITT-Population). Da jedoch nur mäßig erfahrene Patienten in diese Studie eingeschlossen waren und die Ausgangsviruslast in den beiden Gruppen unausgewogen war, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

In der Studie ESS30008 wurden 260 Patienten mit virologischer Suppression unter einem Erstlinientherapieschema, das Abacavir 300 mg plus Lamivudin 150 mg, beide zweimal täglich verabreicht, und einen PI oder NNRTI enthielt, randomisiert, um dieses Schema fortzusetzen oder 48 Wochen lang auf Abacavir/Lamivudin plus einen PI oder NNRTI umzustellen. Die Ergebnisse nach 48 Wochen zeigten, dass die Abacavir/Lamivudin-Gruppe mit einem ähnlichen virologischen Ergebnis (nicht unterlegen) verbunden war wie die Abacavir-plus-Lamivudin-Gruppe, basierend auf dem Anteil der Probanden mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml (90 % bzw. 85 %, 95 % CI -2,7, 13,5).

Ein genotypischer Sensitivitäts-Score (GSS) wurde vom MAH für die Abacavir/Lamivudin-Kombination nicht festgelegt. Der Anteil der behandlungserfahrenen Patienten in der CAL30001-Studie mit einer HIV-RNA <50 Kopien/ml in Woche 48 nach genotypischem Sensitivitätsscore bei optimierter Hintergrundtherapie (OBT) ist tabellarisch dargestellt. Die Auswirkung der von der IAS-USA definierten Hauptmutationen gegen Abacavir oder Lamivudin und der mit Multi-NRTI-Resistenz assoziierten Mutationen auf die Anzahl der Ausgangsmutationen auf das Ansprechen wurde ebenfalls bewertet. Der GSS wurde den Monogram-Berichten entnommen, wobei empfänglichen Viren je nach Anzahl der Medikamente im Regime die Werte 1-4″ und Viren mit verminderter Empfindlichkeit der Wert 0″ zugeordnet wurden. Genotypische Sensitivitätswerte wurden nicht für alle Patienten bei Studienbeginn ermittelt. Ein ähnlicher Anteil der Patienten in der CAL30001-Gruppe mit einmal täglichem und zweimal täglichem Abacavir hatte GSS-Scores von <2 oder ≥2 und erreichte bis Woche 48 eine erfolgreiche Suppression auf <50 Kopien/ml.

Anteil der Patienten in CAL30001 mit <50 Kopien/ml in Woche 48 nach genotypischem Sensitivitäts-Score im OBT und Anzahl der Baseline-Mutationen

1 Major IAS-USA definierte Mutationen gegen Abacavir oder Lamivudin und mit Multi-NRTI-Resistenz assoziierte Mutationen

Für die Studien CNA109586 (ASSERT) und CNA30021 bei therapienaiven Patienten, wurden Genotypdaten nur für eine Untergruppe von Patienten beim Screening oder bei Studienbeginn sowie für diejenigen Patienten erhoben, die die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten. Die für CNA30021 verfügbare Teilmenge an Patientendaten ist im Folgenden tabellarisch aufgeführt, muss aber mit Vorsicht interpretiert werden. Anhand des genotypischen HIV-1-Arzneimittelresistenz-Algorithmus des ANRS 2009 wurden für den viralen Genotyp jedes Patienten Scores für die Medikamentenempfindlichkeit vergeben. Jedes empfängliche Medikament im Regime erhielt eine Punktzahl von 1, und Medikamente, für die der ANRS-Algorithmus eine Resistenz vorhersagt, wurden mit dem Wert „0“ bewertet.

Anteil der Patienten in CNA30021 mit <50 cps/ml in Woche 48 nach genotypischem Empfindlichkeitsscore im OBT und Anzahl der Baseline-Mutationen

1 Major IAS-USA (Dez 2009) definierte Mutationen für Abacavir oder Lamivudin

Pädiatrische Population

Ein Vergleich eines Schemas mit einmal täglicher versus zweimal täglicher Dosierung von Abacavir und Lamivudin wurde im Rahmen einer randomisierten, multizentrischen, kontrollierten Studie an HIV-infizierten pädiatrischen Patienten durchgeführt. 1206 pädiatrische Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren nahmen an der ARROW-Studie (COL105677) teil und wurden entsprechend den Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation für die Dosierung nach Gewichtsklassen (Antiretrovirale Therapie der HIV-Infektion bei Säuglingen und Kindern, 2006) behandelt. Nach einer 36-wöchigen Behandlung mit zweimal täglichem Abacavir und Lamivudin wurden 669 in Frage kommende Patienten randomisiert, um entweder die zweimal tägliche Dosierung fortzusetzen oder für mindestens weitere 96 Wochen auf einmal tägliches Abacavir und Lamivudin umzusteigen. Innerhalb dieser Population erhielten 104 Patienten, die mindestens 25 kg wogen, 600 mg Abacavir und 300 mg Lamivudin als Abacavir/Lamivudin einmal täglich, mit einer medianen Expositionsdauer von 596 Tagen.

Unter den 669 Probanden, die in dieser Studie randomisiert wurden (im Alter von 12 Monaten bis ≤17 Jahren), erwies sich die Gruppe mit der einmal täglichen Abacavir/Lamivudin-Dosierung gegenüber der Gruppe mit der zweimal täglichen Dosierung gemäß der vordefinierten Nichtunterlegenheitsmarge von -12 % als nicht unterlegen, für den primären Endpunkt <80 c/ml in Woche 48 sowie in Woche 96 (sekundärer Endpunkt) und alle anderen getesteten Schwellenwerte (<200 c/ml, <400 c/ml, <1000 c/ml), die alle deutlich innerhalb dieser Nichtunterlegenheitsmarge lagen. Untergruppenanalysen, in denen die Heterogenität zwischen einmal und zweimal täglich getestet wurde, zeigten keine signifikanten Auswirkungen von Geschlecht, Alter oder Viruslast bei der Randomisierung. Die Schlussfolgerungen unterstützen die Nicht-Unterlegenheit unabhängig von der Analysemethode.

Bei den 104 Patienten, die Abacavir/Lamivudin erhielten, einschließlich derjenigen, die zwischen 40 kg und 25 kg wogen, war die virale Unterdrückung ähnlich.