ABSTRACT
Mitglieder der ABC-F-Unterfamilie der ATP-bindenden Kassettenproteine vermitteln Resistenz gegen eine breite Palette klinisch wichtiger Antibiotikaklassen, die auf das Ribosom grampositiver Krankheitserreger abzielen. Der Mechanismus, durch den diese Proteine wirken, ist seit langem Gegenstand einer Kontroverse, wobei zwei konkurrierende Hypothesen beträchtliche Unterstützung gefunden haben: Antibiotika-Efflux versus ribosomaler Schutz. Hier berichten wir über Studien, bei denen eine Kombination aus bakteriologischen und biochemischen Techniken eingesetzt wurde, um den Resistenzmechanismus dieser Proteine zu entschlüsseln, und liefern mehrere Beweise, die zusammen die Hypothese des ribosomalen Schutzes eindeutig unterstützen. Insbesondere zeigen wir, dass die Zugabe von gereinigten ABC-F-Proteinen zu einem In-vitro-Translationsassay eine dosisabhängige Rettung der Translation bewirkt, und weisen nach, dass diese Proteine in der Lage sind, Antibiotika in vitro vom Ribosom zu verdrängen. Unseres Wissens sind diese Experimente der erste direkte Beweis dafür, dass ABC-F-Proteine die Antibiotikaresistenz durch ribosomalen Schutz vermitteln.
BEDEUTUNG Die antimikrobielle Resistenz zählt zu den größten Bedrohungen, denen die menschliche Gesundheit derzeit ausgesetzt ist. Die Aufklärung der Mechanismen, durch die Mikroorganismen der Wirkung von Antibiotika widerstehen, ist von zentraler Bedeutung für das Verständnis der Biologie dieses Phänomens und könnte zur Entwicklung neuer Medikamente führen, die die Resistenz blockieren oder umgehen können. Die Mitglieder der ABC-F-Familie, zu denen lsa(A), msr(A), optr(A) und vga(A) gehören, bewirken gemeinsam eine Resistenz gegen ein breiteres Spektrum an klinisch bedeutsamen Antibiotikaklassen als jede andere Familie von Resistenzdeterminanten, obwohl ihr Wirkungsmechanismus seit ihrer Entdeckung vor 25 Jahren umstritten ist. Hier präsentieren wir den ersten direkten Beweis dafür, dass Proteine der ABC-F-Familie das bakterielle Ribosom vor einer Antibiotika-vermittelten Hemmung schützen.