Das abdominale Aortenaneurysma (AAA) ist eine dauerhafte, lokale Erweiterung oder Ausstülpung der abdominalen Aorta, die größer als 30 mm ist oder den normalen Aortendurchmesser um 50 % überschreitet. Die meisten AAAs betreffen das infrarenale Segment der Aorta, proximal zu ihrer Verzweigung in die Arteria iliacae.
AAAs gehören zu den schwierigsten kardiovaskulären Erkrankungen: Sie sind in der Regel asymptomatisch, ihr natürlicher Verlauf ist langsam, und ihre Ruptur ist potenziell lebensbedrohlich mit einer geschätzten Sterblichkeitsrate von 80 % bei Patienten, die das Krankenhaus erreichen, und 50 % bei Patienten, die sich einer dringenden Operation unterziehen. Dementsprechend stellen die Erkennung von AAAs vor der Ruptur und die elektive Reparatur die Hauptstütze der Behandlung dar, und es hat sich gezeigt, dass gemeindebasierte Ultraschall-Screening-Programme die Sterblichkeit durch AAAs bei Männern im Alter von 65-79 Jahren deutlich reduzieren.
Die Prävalenz asymptomatischer AAAs liegt zwischen 4 % und 8 %, und sie ist bei Männern sechsmal höher als bei Frauen. Die jährliche Inzidenz von Neudiagnosen beträgt 0,4-0,7 % in der westlichen Bevölkerung, was etwa 2,5-6,5 AAAs pro 1000 Personenjahre entspricht. In der asiatischen Bevölkerung ist die Inzidenz etwa zehnmal niedriger. Auch das Alter hat einen erheblichen Einfluss auf die Inzidenz, und das Risiko steigt nach dem 65. Lebensjahr alle 5 Jahre um 40 %. Eine prädiktive Modellierungsstudie deutet darauf hin, dass in den Vereinigten Staaten mehr als eine Million Menschen ein AAA haben.
Die Mechanismen, die der Entstehung und dem Fortschreiten des AAA zugrunde liegen, sind wahrscheinlich multifaktoriell, und sowohl erworbene Risikofaktoren als auch der genetische Hintergrund spielen eine Rolle.
Rauchen gilt als die stärkste Variable, die mit dem AAA in Verbindung gebracht wird, und die Dauer des Rauchens ist sogar wichtiger als die Anzahl der täglich gerauchten Zigaretten. Der zweitwichtigste Risikofaktor ist eine positive Familienanamnese. Zwillingsstudien deuten darauf hin, dass der Anteil der Varianz, der auf genetische Effekte zurückzuführen ist, bis zu 70 % betragen kann, und dass ein betroffener Verwandter ersten Grades mit einer ungefähren Verdoppelung des individuellen Risikos für die Entwicklung eines AAA verbunden ist. Obwohl die Vererbbarkeit einen erheblichen Beitrag leistet, ist die Entwicklung von AAA genetisch komplex, und es sind wahrscheinlich eher Anfälligkeitsgene als kausale Einzelgenmutationen beteiligt. Genetische Assoziationen wurden identifiziert und können Aufschluss über die Pathogenese des AAA geben, aber die Verwendung genetischer Varianten ist noch nicht in die klinische Praxis vorgedrungen, um gefährdete Personen zu identifizieren .
Fortgeschrittenes Alter, männliches Geschlecht, kaukasische Rasse, zentrale Fettleibigkeit, hoher Alkoholkonsum, das Vorhandensein anderer großer Gefäßaneurysmen und Atherosklerose sind weitere gut definierte Variablen, die mit AAAs in Verbindung gebracht werden. Bluthochdruck wird häufig als Risikofaktor angeführt, doch ist der Zusammenhang nur schwach ausgeprägt. Der Zusammenhang zwischen Plasmalipidspiegeln und AAA war in den Studien nicht einheitlich. Diabetes mellitus ist nachweislich ein Schutzfaktor sowohl für die Anfälligkeit als auch für das Wachstum von AAAs.
Faktoren, die mit der Ruptur von AAAs in Verbindung stehen, wurden ebenfalls identifiziert. Der maximale AAA-Durchmesser ist der anerkannteste Prädiktor: Das geschätzte jährliche Rupturrisiko liegt bei einem AAA mit einem Durchmesser von 50 mm unter 1 % und steigt mit zunehmender Größe bis zu 30 % und mehr bei einem AAA-Durchmesser von über 80 mm. Die Wachstumsrate des AAA, das weibliche Geschlecht und das Rauchen sind weitere Faktoren, die signifikant mit dem Rupturrisiko zusammenhängen. Hoher Blutdruck kann durch die hämodynamischen Auswirkungen auf die Aortenwand einen weiteren unabhängigen Einfluss haben.
In der aktuellen Ausgabe des Journal of Internal Medicine fanden Dr. Langenskiöld und Kollegen heraus, dass höhere Konzentrationen von Neutrophilen und Lymphozyten im Serum unabhängig vom Raucherstatus und anderen potenziellen Risikofaktoren bei 65-jährigen Männern, die an einem Screening-Programm für AAAs in Schweden teilnahmen, mit dem Vorhandensein eines im Ultraschall entdeckten AAAs verbunden waren. Diese Ergebnisse erweitern die Vorstellung, dass AAAs wahrscheinlich die fokale Darstellung einer systemischen Erkrankung sind, und bieten nützliche Einblicke in die zugrunde liegende Pathophysiologie.
Zu den wichtigsten Prozessen, die an der Entstehung degenerativer AAAs beteiligt sind, gehören Entzündungen, oxidativer Stress, Proteolyse und biomechanische Wandbelastungen. Eine komplexe und orchestrierte Reihe dynamischer Ereignisse führt zum Verlust der strukturellen Integrität und zur Dilatation aller Schichten der Aortenwand infolge der Apoptose der glatten Muskelzellen, des Abbaus von Elastin und der kompensatorischen Ablagerung von Kollagen (Abbildung 1) .
Ein Kennzeichen der AAA-Bildung ist die intensive Entzündungsreaktion. Die Infiltration von Neutrophilen und Makrophagen ist ein durchgängiger pathologischer Befund und ein wichtiger Bestandteil der anhaltenden Entzündung bei AAA. Diese Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Produktion von Zytokinen und Chemokinen sowie bei der Beseitigung von Zelltrümmern. Makrophagen können auch die Funktion der glatten Muskelzellen direkt beeinflussen. Sowohl B- als auch T-Lymphozyten sind in aneurysmatischem Gewebe relativ zahlreich vertreten, und es hat sich gezeigt, dass ihre Abreicherung in Tiermodellen die Entstehung von AAAs abschwächt. Es gibt jedoch noch weitere komplexe Ebenen, da verschiedene Lymphozyten-Subtypen gegensätzliche Rollen spielen können und ein Ungleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Phänotypen das Fortschreiten der Krankheit bestimmen kann. Dementsprechend wurden bei Personen mit asymptomatischem AAA höhere Werte an entzündlichen T-Helferzellen beobachtet, während regulatorische T-Zellen durch die Sekretion entzündungshemmender Zytokine mit stabilisierender Wirkung, wie Interleukin-10 und transformierender Wachstumsfaktor-β, schützend wirken. In epidemiologischen Studien wurde eine höhere Gesamtzahl weißer Blutkörperchen mit dem Ultraschallnachweis eines asymptomatischen AAA und einem Krankenhausaufenthalt wegen AAA in Verbindung gebracht, und bei AAA-Patienten wurden erhöhte Werte des hochsensitiven C-reaktiven Proteins und anderer entzündlicher Biomarker nachgewiesen.
Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) stellen eine ubiquitäre Superfamilie von strukturell verwandten zinkabhängigen Endopeptidasen dar, die in der Lage sind, jede Komponente der extrazellulären Matrix abzubauen und somit zum Gefäßumbau beitragen. Sie kommen unter physiologischen Bedingungen in der Gefäßwand vor, sind aber im AAA-Gewebe deutlich überexprimiert. Das Missverhältnis in der Aktivität der MMPs und ihrer Inhibitoren begünstigt den Abbau der Strukturproteine und ist verantwortlich für die reduzierte Menge an Elastin, Kollagen und Glykosaminoglykanen im Aneurysmengewebe .
Infiltrierende Immunzellen, vor allem Makrophagen und Neutrophile, können durch die Aktivität der Myeloperoxidase und der Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat-Oxidase große Mengen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und hypochlorige Säure produzieren, die oxidativen Stress verursachen und Zellen und Gewebe schädigen. Glatte Muskelzellen können als Reaktion auf die Stimulation durch pulsierenden Stress, Tumornekrosefaktor oder Angiotensin ebenfalls zur Bildung von ROS beitragen. Weitere Quellen für ROS sind die induzierbare Stickstoffmonoxid-Synthase, die Cyclooxygenase, die Xanthinoxidase und der mitochondriale Stoffwechsel. Eine Dysregulation der antioxidativen Systeme geht einher und erhöht die lokalen und systemischen ROS-Konzentrationen. Bemerkenswerterweise ist die Expression von Enzymen, die für die Beseitigung von ROS zuständig sind, wie Katalase, Superoxiddismutase, Glutathionperoxidase und Glutathionreduktase, im AAA-Gewebe von Tiermodellen sowie im Serum und in den zirkulierenden polymorphkernigen Zellen von Patienten mit AAA reduziert. Zu den pathologischen Auswirkungen des Überschusses an ROS, der aus dem Ungleichgewicht zwischen Erzeugung und Abbau resultiert, gehören die Induktion von pro-inflammatorischen Genen, Apoptose und eine erhöhte Expression und Aktivierung von MMPs .
Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Renin-Angiotensin-System und der AAA-Bildung wurde ebenfalls nachgewiesen, da Angiotensin-II viele der oben beschriebenen zellulären Mechanismen fördern kann.
Die letzten Jahrzehnte haben einen enormen Fortschritt im Verständnis der Pathobiologie des AAA gezeigt. Das Fehlen einer spezifischen, mechanistisch begründeten therapeutischen Strategie unterstreicht jedoch, dass unser Wissen noch lange nicht vollständig ist und noch viel experimentelle und klinische Arbeit geleistet werden muss. Die translationale Kluft zwischen den zahlreichen präklinischen Erfolgen und den klinischen Misserfolgen deutet darauf hin, dass die verfügbaren Tiermodelle nur teilweise repräsentativ für menschliche Prozesse sein können und noch nicht identifizierte kritische Faktoren entdeckt werden müssen. Die Beantwortung dieser Fragen und die Bewältigung des ungedeckten klinischen Bedarfs erfordern eine interdisziplinäre Zusammenarbeit, um Informationen aus epidemiologischen, genetischen, genomischen, molekularbiologischen und biotechnologischen Studien in experimentellen und menschlichen Umgebungen zu integrieren. In Anbetracht der Heterogenität dieser Variablen, ihrer gegenseitigen Wechselwirkungen und des wachsenden Umfangs der verfügbaren Daten ist die künstliche Intelligenz ein Kandidat für künftige Fortschritte in diesem Bereich. In dieser Hinsicht sollte die gegenseitige Befruchtung zwischen den Lebens- und den Computerwissenschaften gefördert werden. Die Entwicklung multivariabler Algorithmen, die molekulare, zelluläre und bildgebende Signaturen einbeziehen, könnte hilfreich sein, um Patientengruppen mit hohem Risiko für die Entwicklung und das Wachstum eines AAA zu identifizieren, die Ruptur und Dissektion eines AAA vorherzusagen und schließlich die klinische Entscheidungsfindung bei jedem einzelnen Patienten zu unterstützen.