KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Mikrobiologie
Wirkungsmechanismus
Der aktive Bestandteil von ABELCET® , Amphotericin B, wirkt durch Bindung an Sterole in der Zellmembran von anfälligen Pilzen, was zu einer Veränderung der Durchlässigkeit der Membran führt. Die Zellmembranen von Säugetieren enthalten ebenfalls Sterole, und es wird angenommen, dass die Schädigung menschlicher Zellen über den gleichen Wirkmechanismus erfolgt.
Aktivität in vitro und in vivo
ABELCET® zeigt in vitro Aktivität gegen Aspergillus sp. (n=3) und Candida sp. (n=10), mit MHKs im Allgemeinen <1 μg/mL. Je nach getesteter Aspergillus- und Candida-Spezies und -Stamm wurden signifikante In-vitro-Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B festgestellt (MHKs von 0,1 bis >10 μg/mL). Es gibt jedoch keine standardisierten Verfahren für die Empfindlichkeitsprüfung von Antimykotika, und die Ergebnisse von Empfindlichkeitsstudien korrelieren nicht unbedingt mit den klinischen Ergebnissen.
ABELCET® ist in Tiermodellen gegen Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii, C. stellatoideae und C. tropicalis, Cryptococcus sp, Histoplasma sp. und Blastomyces sp., bei denen die Endpunkte die Beseitigung der Mikroorganismen aus den Zielorganen und/oder das verlängerte Überleben der infizierten Tiere waren.
Medikamentenresistenz
Pilzarten mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Amphotericin B wurden nach serieller Passage in Kulturmedien isoliert, die das Medikament enthielten, und von einigen Patienten, die eine verlängerte Therapie erhielten. Obwohl die Bedeutung der Arzneimittelresistenz für das klinische Ergebnis nicht nachgewiesen wurde, können Pilzarten, die gegen Amphotericin B resistent sind, auch gegen ABELCET® resistent sein.
Pharmakokinetik
Der Test zur Messung von Amphotericin B im Blut nach Verabreichung von ABELCET® unterscheidet nicht zwischen Amphotericin B, das mit den Phospholipiden von ABELCET® komplexiert ist, und Amphotericin B, das nicht komplexiert ist.
Die Pharmakokinetik von Amphotericin B nach Verabreichung von ABELCET® ist nichtlinear. Das Verteilungsvolumen und die Clearance aus dem Blut nehmen mit steigender Dosis von ABELCET® zu, was zu einem nicht proportionalen Anstieg der Blutkonzentration von Amphotericin B in einem Dosisbereich von 0,6-5 mg/kg/Tag führt. Die Pharmakokinetik von Amphotericin B im Vollblut nach Verabreichung vonABELCET® und Amphotericin B-Desoxycholat ist:
Pharmakokinetische Parameter von Amphotericin B im Vollblut bei Patienten, denen mehrere Dosen von ABELCET® oder Amphotericin B Desoxycholat verabreicht wurden
| Pharmakokinetische Parameter | ABELCET® 5 mg/kg/Tag über 5-7 Tage Mittelwert ± SD | Amphotericin B 0.6 mg/kg/Tag für 42 Tagea Mittelwert ± SD |
| Spitzenkonzentration ( μg/mL) | 1,7 ± 0,8 (n=10)b | 1.1 ± 0,2 (n=5) |
| Konzentration am Ende des Dosierungsintervalls (μg/mL) | 0,6 ± 0,3 (n=10b | 0,4 ± 0.2 (n=5) |
| Area Under Blood Concentration-Time Curve (AUC0-24h) (μg*h/mL) | 14.0 ± 7.0 (n=14)b,c | 17.1 ± 5 (n=5) |
| Clearance (mL/h*kg) | 436.0.± 188.5 (n=14)b,c | 38.0 ± 15 (n=5) |
| Scheinbares Verteilungsvolumen (Vdarea) (L/kg) | 131.0.± 57.7 (n=8)c | 5.0.± 2.8 (n=5) |
| Terminal Eliminationshalbwertszeit (h) | 173.4 ± 78.0 (n=8)c | 91.1 ± 40.9 (n=5) |
| Ausgeschiedene Menge im Urin über 24 h nach der letzten Dosis (% der Dosis) | 0,9 ± 0,4 (n=8)c | 9,6 ± 2,5 (n=8) |
| a Daten von Patienten mit mukokutaner Leishmaniose. Die Infusionsrate betrug 0,25 mg/kg/h. b Daten aus Studien an Patienten mit zytologisch nachgewiesenem Krebs, die mit Chemotherapie behandelt werden, oder an neutropenischen Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener Pilzinfektion. Die Infusionsrate betrug 2,5 mg/kg/h. c Daten von Patienten mit mukokutaner Leishmaniose. Die Infusionsrate betrug 4 mg/kg/h. d Prozentualer Anteil der Dosis, der innerhalb von 24 Stunden nach der letzten Dosis ausgeschieden wurde. |
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Das große Verteilungsvolumen und die hohe Clearance von Amphotericin B aus dem Blut nach der Verabreichung von ABELCET® spiegeln wahrscheinlich die Aufnahme in die Gewebe wider. Die lange terminale Eliminationshalbwertszeit spiegelt wahrscheinlich eine langsame Umverteilung aus den Geweben wider. Obwohl Amphotericin B langsam ausgeschieden wird, kommt es nach wiederholter Verabreichung nur zu einer geringen Akkumulation im Blut. Die AUC von Amphotericin B stieg ab Tag 1 nach Verabreichung von ABELCET® 5 mg/kg/Tag über 7 Tage um etwa 34 %. Die Auswirkungen von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von ABELCET® wurden nicht untersucht.
Gewebekonzentrationen von Amphotericin B wurden bei der Autopsie eines Herztransplantationspatienten ermittelt, der drei Dosen von ABELCET® zu 5.3 mg/kg/Tag erhielt:
Konzentration in menschlichen Geweben
| Organ | Amphotericin B Gewebekonzentration (μg/g) |
| Milz | 290.0 |
| Lunge | 222.0 |
| Leber | 196.0 |
| Lymphknoten | 7.6 |
| Niere | 6.9 |
| Herz 0 | |
| Hirn | 1.6 |
Dieses Verteilungsmuster stimmt mit dem in präklinischen Studien an Hunden beobachteten überein, in denen die höchsten Konzentrationen von Amphotericin B nach der Verabreichung von ABELCET® in Leber, Milz und Lunge beobachtet wurden; die Beziehung zwischen den Gewebekonzentrationen von Amphotericin B und seiner biologischen Aktivität bei Verabreichung von ABELCET® ist jedoch unbekannt.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Hepatische Beeinträchtigung
Die Auswirkung einer hepatischen Beeinträchtigung auf die Disposition von ABELCET® ist nicht bekannt.
Nierenbeeinträchtigung
Die Auswirkung einer Nierenbeeinträchtigung auf die Disposition von ABELCET® ist nicht bekannt. Die Auswirkung der Dialyse auf die Elimination von ABELCET® wurde nicht untersucht; allerdings wird Amphotericin B nicht durch Hämodialyse entfernt, wenn es als Amphotericin B Desoxycholat verabreicht wird.
Pädiatrische und ältere Patienten
Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von pädiatrischen Patienten (≤16 Jahre) und älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde nicht untersucht.
Beschreibung der klinischen Studien
Pilzinfektionen
Daten von 473 Patienten wurden aus drei offenen Studien zusammengefasst, in denen ABELCET® zur Behandlung von Patienten mit invasiven Pilzinfektionen eingesetzt wurde, die nach Einschätzung ihrer Ärzte auf herkömmliches Amphotericin B nicht ansprachen oder es nicht vertrugen oder bei denen bereits eine Nephrotoxizität vorlag.Die Ergebnisse dieser Studien belegen die Wirksamkeit von ABELCET® bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen als Zweitlinientherapie.
Die Patienten wurden von ihrem jeweiligen Arzt als refraktär gegenüber einer konventionellen Amphotericin-B-Therapie oder als unverträglich gegenüber dieser Therapie definiert, basierend auf einer allgemeinen klinischen Beurteilung nach Erhalt einer Mindestgesamtdosis von 500 mg Amphotericin B. Nephrotoxizität wurde definiert als ein Serumkreatinin, das bei Erwachsenen auf >2,5 mg/dL und bei pädiatrischen Patienten auf >1,5 mg/dL angestiegen war, oder eine Kreatinin-Clearance von <25 mL/min während der Behandlung mit konventionellem Amphotericin B.
Von den 473 Patienten wurden vier mehr als einmal eingeschlossen; jede Einschreibung trug separat zum Nenner bei. Das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre (Spanne von <1 bis 93 Jahren); 307 Patienten waren männlich und 166 weiblich. Die Patienten waren kaukasisch (381, 81 %), afroamerikanisch (41, 9 %), hispanisch (27, 6 %), asiatisch (10, 2 %) und verschiedenen anderen Rassen zugehörig (14, 3 %). Die mittlere Ausgangsneutrophilenzahl betrug 4.000 PMN/mm3; davon hatten 101 (21 %) eine Ausgangsneutrophilenzahl <500/mm3 .
Zweihundertzweiundachtzig der 473 Patienten wurden als auswertbar für das Ansprechen auf die Therapie angesehen; die anderen 191 Patienten wurden aufgrund einer unbestätigten Diagnose, Störfaktoren, einer gleichzeitigen systemischen antimykotischen Therapie oder einer Behandlung mit 4 oder weniger ABELCET®-Dosen ausgeschlossen. Bei den auswertbaren Patienten wurden die folgenden Pilzinfektionen behandelt (n=282): Aspergillose (n=111), Candidose (n=87), Zygomykose (n=25), Kryptokokkose (n=16) und Fusariose (n=11). Für jede der anderen behandelten Pilzarten gab es weniger als 10 auswertbare Patienten.
Für jede der oben aufgeführten Arten von Pilzinfektionen gab es einige erfolgreich behandelte Patienten. In Ermangelung kontrollierter Studien ist jedoch nicht bekannt, wie das Ansprechen im Vergleich zur Fortführung der konventionellen Amphotericin-B-Therapie oder zur Verwendung alternativer antimykotischer Wirkstoffe ausgefallen wäre.
Nierenfunktion
Patienten mit Aspergillose, die eine Behandlung mit ABELCET® begannen, wenn das Serumkreatinin über 2.Bei Patienten mit Aspergillose, die eine Behandlung mit ABELCET® begannen, als das Serumkreatinin über 2,5 mg/dL lag, sank das Serumkreatinin im Laufe der Behandlung (Abbildung 1).Die Serumkreatininwerte waren auch während der Behandlung mit ABELCET® niedriger als die Serumkreatininwerte von Patienten, die in einer retrospektiven historischen Kontrollstudie mit herkömmlichem Amphotericin B behandelt wurden. Eine aussagekräftige statistische Prüfung der Unterschiede zwischen diesen beiden Gruppen ist ausgeschlossen, da diese Daten aus zwei getrennten Studien stammen.
Abbildung 1: Veränderungen des mittleren Serumkreatinins im Zeitverlauf
Patienten mit Aspergillose und Serumkreatinin >2.5 mg/dL bei Baseline
= Anzahl der Patienten zu jedem Zeitpunkt.
Hinweis: Diese Kurven stellen nicht den klinischen Verlauf eines bestimmten Patienten dar, sondern den einer offenen Patientenkohorte.
Abbildung 2: Veränderungen des mittleren Serumkreatinins im Zeitverlauf
Patienten mit Pilzinfektionen und Serumkreatinin >2.5 mg/dL bei Studienbeginn
= Anzahl der Patienten zu jedem Zeitpunkt.
Hinweis: Diese Kurven stellen nicht den klinischen Verlauf eines bestimmten Patienten dar, sondern den einer offenen Patientenkohorte.
In einer randomisierten Studie zu ABELCET® zur Behandlung von invasiver Candidiasis bei Patienten mit normaler Ausgangsnierenfunktion war die Inzidenz von Nephrotoxizität bei ABELCET® in einer Dosis von 5 mg/kg/Tag signifikant geringer als bei herkömmlichem Amphotericin B in einer Dosis von 0.7 mg/kg/Tag.
Trotz der allgemein geringeren Nephrotoxizität von ABELCET® bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag im Vergleich zur konventionellen Amphotericin B-Therapie in einem Dosisbereich von 0,6-1 mg/kg/Tag kann bei ABELCET® immer noch eine dosislimitierende Nierentoxizität beobachtet werden. Die Nierentoxizität von ABELCET® in Dosen von mehr als 5 mg/kg/Tag wurde nicht formell untersucht.