Abnormes Neugeborenen-Screening auf angeborene Stoffwechselstörungen

Wie können Sie sicher sein, dass Ihr Patient eine angeborene Stoffwechselstörung hat? Was sind die typischen Befunde für diese Krankheit?

Hintergrund: Traditionelles Neugeborenen-Screening und erweitertes Neugeborenen-Screening auf seltene angeborene Stoffwechselstörungen

Das traditionelle Neugeborenen-Screening (vor dem Screening mittels Tandem-Massenspektroskopie ) umfasst die folgenden Erkrankungen:

Stoffwechselstörungen (Phenylketonurie , Galaktosämie, Biotinidase-Mangel)

Genetische Störungen (Mukoviszidose, Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel)

Endokrine Störungen (kongenitaler Hypothyrodismus, kongenitale Nebennierenhyperplasie)

Hämoglobinopathien (Thalassämien, Sichelzellenkrankheit)

Infektionskrankheiten (Toxoplasmose, HIV)

Das erweiterte Neugeborenen-Screening in den Vereinigten Staaten umfasst ein empfohlenes Kern-Panel von 29 Krankheiten und weitere 25 bedingte Krankheiten, die bei Neugeborenen nachgewiesen werden können (traditionelle Methoden und MS/MS):

Aminosäure-Störungen (PKU, Ahornsirup-Urin-Krankheit, Tyrosinämien, Homocystinurie, Citrullinämie )

Fettsäure-Oxidationsstörungen (mittelkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase, langkettiges 3-Hydroxyacyl-CoA, sehr langkettige Acyl-CoA-Dehydrogenase, Carnitin-Acyl-Carnitin-Translokasemangel)

Organische Azidurien (Methylmalonsäureanämie, Proprionsäureanämie, Glutarsäureanämien, 3-Methylcrotonyl-CoA-Carboxylasemangel)

Wie wird ein Neugeborenenscreening durchgeführt? Warum ist es wichtig, das Neugeborenenscreening zum empfohlenen Zeitpunkt durchzuführen?

Das Screening von Neugeborenen auf vererbbare und behandelbare Krankheiten wurde in den 1960er Jahren eingeführt (1962 wurde das Screening auf PKU eingeführt). In den Vereinigten Staaten wird das Neugeborenenscreening von den Bundesstaaten kontrolliert und finanziert. Die Gesetzgeber der Bundesstaaten sind für die Bereitstellung von Mitteln oder die Genehmigung von Gebühren zuständig, die das Neugeborenenscreening ermöglichen. Das Ausmaß der Beteiligung des Gesetzgebers am Neugeborenenscreening ist unterschiedlich. In einigen Fällen ist die Gruppe der Erkrankungen, auf die gescreent wird, in den staatlichen Gesetzen festgelegt, während in anderen Fällen die staatliche Gesundheitsbehörde oder eine andere Stelle die Befugnis hat, die Gruppe zu ändern.

Die Tests für das Neugeborenenscreening werden in der Regel mit Vollblutproben (Blutflecken aus dem Fersenblut) durchgeführt, die auf einem speziellen Filterpapier gesammelt werden. Das Filterpapier wird in der Regel einem Formular beigefügt, das die erforderlichen Informationen über das Kind und die Eltern enthält, einschließlich Geburtsdatum und -zeit, Geschlecht, Datum und Uhrzeit der Probenentnahme sowie Gewicht und Schwangerschaftsalter des Kindes. Das Formular sollte auch Angaben darüber enthalten, ob das Kind eine Bluttransfusion oder zusätzliche Ernährung (totale parenterale Ernährung) erhalten hat.

In den meisten Staaten ist die Entnahme von Screening-Proben bei allen Neugeborenen vorgeschrieben, es sei denn, die Eltern oder Erziehungsberechtigten verzichten schriftlich darauf. Die Proben können im Krankenhaus, in der Geburtsklinik oder von Hebammen (bei Hausgeburten) entnommen werden. Idealerweise sollten die Proben für das Neugeborenen-Screening 24-48 Stunden nach der Geburt (erstes Screening) und optional noch einmal 1-2 Wochen nach der Geburt entnommen werden (dieses zweite Screening ist derzeit nur in 9 US-Bundesstaaten vorgeschrieben).

Der Zeitpunkt der Probenentnahme ist für eine ordnungsgemäße Untersuchung äußerst wichtig. Obwohl Enzymdefekte bei Neugeborenen direkt nach der Geburt festgestellt werden können, erfordert die Erkennung von IEMs durch abnorme Metabolitenwerte, wie z. B. bei PKU und der Ahornsirup-Urin-Krankheit, eine Anhäufung von Metaboliten, die typischerweise erst nach einer Periode der Eiweißaufnahme oder des Fastens auftritt. Wird der Urin zu früh gesammelt, kann die IEM übersehen werden. Werden die Proben jedoch zu spät entnommen und eingesandt, kann der Patient bereits Symptome aufweisen, bevor die Ergebnisse des Neugeborenenscreenings vorliegen.

Warum ist das erweiterte Neugeborenenscreening so wichtig für die Erkennung von angeborenen Stoffwechselstörungen? Was ist die Ursache dafür, dass sich viele angeborene Stoffwechselstörungen im Neugeborenenalter entwickeln?

Das Ziel des Neugeborenenscreenings ist es, Säuglinge zu identifizieren, die bei der Geburt gesund erscheinen, aber an behandelbaren Krankheiten leiden, die zu schweren Erkrankungen oder zum Tod führen können. Bei einer zuverlässigen Früherkennung können diese Erkrankungen behandelt werden, bevor das Neugeborene oder das Kind ernsthafte medizinische Komplikationen erleidet, von denen einige irreversibel sein können.

Ohne Neugeborenen-Screening oder eine bekannte, zuvor betroffene Person in einer Familie (positive Familienanamnese), die eine genetische Untersuchung auslöst, werden IEM in den meisten Fällen erst dann erkannt, wenn ein Patient Symptome zeigt. Obwohl viele IEM (mildere Formen) später im Säuglingsalter, in der Kindheit oder sogar im frühen Jugendalter auftreten können, deutet der akute Ausbruch im Neugeborenenalter oder im frühen Säuglingsalter auf schwerere und oft lebensbedrohliche Formen hin.

Die meisten IEM sind bei einem gesunden, gut ernährten Kind nur schwer (durch biochemische Tests) zu erkennen. Das Auftreten der Symptome ist meist mit „metabolischem Stress“ verbunden, d. h. mit längerem Fasten, erhöhter Proteinzufuhr und Krankheit mit Fieber, Erbrechen/Durchfall oder verminderter oraler Aufnahme („kataboler Zustand“).

Die Geburt im Allgemeinen (Verlust der mütterlichen/lazentaren Nahrungs- und Ausscheidungsressourcen), Geburtskomplikationen (Atemnot, Fütterungsprobleme, Infektionen), fehlende mütterliche Muttermilchversorgung und erhöhte Eiweißaufnahme können als metabolischer Stress betrachtet werden; er führt typischerweise dazu, dass ein gefährdetes Neugeborenes (das von einem schweren IEM betroffen ist) frühe, oft unspezifische Symptome zeigt (verringerte Wachsamkeit/Aktivität, verringerter Appetit/Aufnahme, Erbrechen, Lethargie und Unempfindlichkeit). Wenn Eltern oder Anbieter diese Anzeichen übersehen, verschlimmert sich der Prozess und kann sehr schnell zu Koma, Organversagen und Tod führen.

Wie werden positive/abnormale Ergebnisse des Neugeborenenscreenings dem Anbieter oder den Eltern mitgeteilt? Welche Auswirkungen haben falsch-positive Ergebnisse des Neugeborenen-Screenings auf die Familien?

Das Ziel des Neugeborenen-Screenings ist es, abnormale Ergebnisse innerhalb kurzer Zeit zu melden. Ist das Ergebnis des Neugeborenenscreenings normal, wird ein Papierbericht an das einreichende Krankenhaus oder die Arztpraxis geschickt. Wird eine Auffälligkeit festgestellt, versuchen die Mitarbeiter der zuständigen staatlichen Behörde, den Arzt, das Krankenhaus und/oder die Kindertagesstätte, die auf der Neugeborenenscreeningkarte aufgeführt sind, telefonisch zu kontaktieren. In vielen US-Bundesstaaten wird gleichzeitig der zuständige Facharzt benachrichtigt, damit eine Untersuchung durch den Hausarzt oder den Facharzt veranlasst und eine vorbeugende Behandlung sowie Bestätigungstests eingeleitet werden können.

Aufgrund der wahrscheinlichen Belastung der Eltern eines Neugeborenen durch einen Anruf über ein auffälliges Ergebnis des Neugeborenen-Screenings ist es oft ratsam, dass der Hausarzt (der in der Regel eine etablierte Arzt-Patienten-Beziehung hat) die Informationen weitergibt und vorschlägt, sich bei Fragen an den Facharzt zu wenden. Zu den Aufgaben des Stoffwechselspezialisten gehört es, falsch-positive Ergebnisse durch Wiederholung der Tests oder durch Verwendung einer anderen Methode oder eines anderen Labors (Bestätigungstests) zu ermitteln.

Welche Laboruntersuchungen sollten Sie anfordern, um die Diagnose zu bestätigen? Wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

Ein sehr wichtiger Aspekt des Neugeborenen-Screenings auf IEMs mittels MS/MS ist die willkürliche Festlegung der Schwellenwerte für positive Befunde. Bei vielen rezessiven Stoffwechselstörungen überschneiden sich die Werte biochemischer Marker zwischen heterozygoten Trägern und homozygoten Betroffenen erheblich. Das Problem besteht darin, eine maximale Sensitivität für die Erkennung richtig-positiver Ergebnisse (erkrankte Risikopersonen) gegenüber der Begrenzung der Anzahl falsch-positiver Ergebnisse (nicht erkrankte Personen, die beim Screening positiv auffallen) zu gewährleisten. In vielen US-Bundesstaaten gibt es unterschiedliche Meldegrenzen, die unter einer Sensitivität von 100 % liegen, was bedeutet, dass wahrhaft positive Ergebnisse übersehen und einige nicht betroffene Träger als abnormal gemeldet werden.

Es ist von größter Bedeutung, den Eltern eines Neugeborenen mit einem abnormalen Ergebnis die Grenzen des Neugeborenen-Screenings mitzuteilen, da viele Familien ein positives Screening-Ergebnis mit einer eindeutigen Diagnose gleichsetzen. In den meisten Fällen stellt sich bei Bestätigungstests für ein positives Ergebnis des Neugeborenenscreenings ein falsch-positives Ergebnis heraus. Um die emotionale Belastung der Eltern zu verringern, aber auch um die Behandlung von Säuglingen mit richtig-positiven Ergebnissen zu optimieren, sollten Bestätigungstests unverzüglich eingeleitet werden.

Mit wenigen Ausnahmen (Glutarsäureanämie Typ I, nicht-ketotische Hyperglycinämie) kann die Bestätigung oder der Ausschluss von vermuteten IEMs durch die Bestimmung quantitativer Aminosäurespiegel im Serum, organischer Säurespiegel im Urin, eines Acylcarnitinprofils im Plasma oder durch die quantitative Bestimmung krankheitsspezifischer Metaboliten (PKU, Galaktosämie) erreicht werden. In einigen Fällen sind enzymatische Untersuchungen oder molekulare Tests (DNA-Analysen) erforderlich, um eine Störung endgültig auszuschließen oder einen bestimmten Subtyp zu bestätigen.

Wären bildgebende Untersuchungen hilfreich? Wenn ja, welche?

Auch wenn bildgebende Untersuchungen in der Regel nicht hilfreich sind, um eine spezifische IEM zu bestätigen, können bestimmte Untersuchungen (Magnetresonanztomographie des Gehirns/Magnetresonanzspektroskopie, Ultraschall der Leber) einen allgemeinen Verdacht auf eine Stoffwechselstörung erwecken, auf eine laufende Schädigung des zentralen Nervensystems hinweisen und je nach Schweregrad der IEM eine Korrelation ermöglichen.

Bildgebende Untersuchungen spielen eine wichtige Rolle bei der Ermittlung des Ausgangszustands eines Patienten, bei der Überwachung von Komplikationen einer festgestellten/vermuteten IEM oder bei der Beurteilung des Ansprechens auf eine Behandlung.

Bestätigung der Diagnose

Klinische Entscheidungsalgorithmen für das erweiterte Neugeborenen-Screening wurden vom American College of Medical Genetics (ACMG) entwickelt, die geeignete Folge-/Bestätigungstests und Behandlungen für die im Screening verwendeten Marker (Analyte) empfehlen. Für jeden Marker gibt es (1) ein Aktionsblatt, das die kurzfristigen Maßnahmen beschreibt, die eine medizinische Fachkraft bei der Kommunikation mit der Familie und der Festlegung der geeigneten Schritte bei der Nachsorge des Säuglings mit positiven Screening-Ergebnissen befolgen sollte, und (2) einen Algorithmus, der einen Überblick über die grundlegenden Schritte bei der Bestimmung der endgültigen Diagnose beim Säugling gibt.

Wenn Sie bestätigen können, dass der Patient eine angeborene Stoffwechselstörung hat, welche Behandlung sollte dann eingeleitet werden?

Für die chronische Langzeitbehandlung/Management von bestätigten IEMs lesen Sie bitte das Kapitel, das die spezifische Störung beschreibt. Die Akutbehandlung einer vermuteten oder bestätigten IEM basiert mit wenigen Ausnahmen (siehe unten) auf zwei Prinzipien:

Vermeiden Sie einen katabolen Zustand (d. h. Fasten) des Patienten, indem Sie ihm ausreichend Kalorien zuführen. Wenn der Patient Probleme mit der Nahrungsaufnahme oder eine verminderte orale Aufnahme hat, kann dies vorzugsweise durch die Verabreichung von intravenöser Glukose erreicht werden (Glukoseinfusionsrate von 10-12 mg/kg/min bei Neugeborenen und 8-10 mg/kg/min bei Säuglingen). Eine hohe GIR muss beibehalten werden, und die daraus resultierenden erhöhten Blutzuckerspiegel müssen möglicherweise mit Insulin titriert werden,

Reduzieren Sie die von dem Stoffwechseldefizit betroffene Ernährungskomponente (enzymatische Blockade). Dies erfordert in den meisten Fällen eine Reduzierung des Nahrungsproteins oder eine Umstellung auf eine andere Proteinquelle als die Muttermilch (zumindest in der akuten Phase). Es kann sinnvoll sein, die Eiweißzufuhr für 24 Stunden auszusetzen, bis die Diagnose bestätigt ist, insbesondere wenn der Patient Symptome zeigt, bevor die Ergebnisse des Neugeborenenscreenings vorliegen. Darüber hinaus sollte die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln und Vitaminen (z. B., Carnitin, Arginin, Folsäure, Vitamin B12 oder Tetrahydrobiopterin) oder spezifische Medikamente erforderlich sein.

Bei einigen organischen Azidurien und Harnstoffzyklusdefekten treten typischerweise hohe Ammoniakwerte auf, die Ammoniakfänger erforderlich machen können, und eine Dialyse sollte möglicherweise in Betracht gezogen werden, um eine Schädigung des zentralen Nervensystems zu verhindern.

►Wichtig: Wenn der Patient auf eine hohe GIR mit Krampfanfällen oder schwerer Laktatazidose reagiert, müssen Defekte der mitochondrialen Atmungskettenenzyme, Pyruvatdehydrogenasemangel oder Citrinmangel in Betracht gezogen werden. Dabei handelt es sich um Stoffwechselstörungen, die in der Regel beim erweiterten Neugeborenenscreening nicht erkannt werden und häufig eine Reduzierung der Kohlenhydrat-/Glukosezufuhr erfordern.

Spezifische Interventionen für ausgewählte Stoffwechselstörungen:

PKU: Phenylalanin-arme Ernährung (Stoffwechselnahrung + Muttermilch)

Galaktosämie: sofortige Umstellung auf eine laktosefreie Säuglingsnahrung

Tyrosinämie Typ I: Nitisinon (auch NTBC genannt) und eine phenylalanin- + tyrosinbeschränkte Diät

Methylmalonsäureanämie und Cobalaminstörungen: Vitamin B12 und Proteinrestriktion

Glutarsäureurie: hohe Arginin-/niedrige Lysin-Formel, Carnitin

Harnstoffzyklus-Störungen: Arginin oder Citrullin, Proteinrestriktion

Biotinidase-Mangel/Holocarboxylase-Mangel: Biotin

Nicht-ketotische Hyperglykämie: Natriumbenzoat (optional: Dextromethorphan)

Was ist der Beweis dafür, dass eine frühzeitige Erkennung und Behandlung einen positiven Einfluss auf das Ergebnis von angeborenen Stoffwechselstörungen hat?

Im Jahr 2006 beauftragte das Maternal and Child Health Bureau die ACMG mit der Zusammenstellung eines Expertengremiums, das einen Prozess zur Standardisierung von Ergebnissen und Richtlinien für staatliche Neugeborenen-Screening-Programme skizzieren und Verantwortlichkeiten für die Erhebung und Auswertung von Ergebnisdaten festlegen sollte, einschließlich einer empfohlenen einheitlichen Liste von Bedingungen, die in staatliche Neugeborenen-Screening-Programme aufgenommen werden sollten. Die Ergebnisse wurden in Genetics in Medicine, der offiziellen Zeitschrift der ACMG, veröffentlicht.

Das Gremium (Vertreter aus verschiedenen Bereichen der Fachmedizin und der Primärversorgung, der Gesundheitspolitik, des Rechts, des öffentlichen Gesundheitswesens und der Verbraucher) ermittelte 29 Erkrankungen, für die das Screening vorgeschrieben werden sollte, und stützte sich dabei auf die Einholung von Expertenmeinungen und die Auswertung der verfügbaren wissenschaftlichen Literatur über die Wirksamkeit des Neugeborenenscreenings. Weitere 25 Erkrankungen wurden identifiziert, weil sie Teil der Differentialdiagnose einer Erkrankung des Kernpanels sind, weil sie klinisch bedeutsam sind und mit der Screening-Technologie aufgedeckt werden können, es aber keine wirksame Behandlung gibt, oder weil sie Zufallsbefunde darstellen, für die eine potenzielle klinische Bedeutung besteht.

Hilfreiche Online-Links

Sahai, I, Marsden, D. „Newborn screening“. Crit Rev Lab Med. Vol. 46. 2009. pp. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. „Standardisierung der Ergebnisse des Neugeborenenscreenings für den Austausch von Gesundheitsinformationen“. AMIA Annu Symp Proc. 2010. pp. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. „Current status of newborn screening: decision-making about the conditions to include in screening programs“. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. Vol. 12. 2006. pp. 230-5.

Wilson, N. „DNA-Proben von Neugeborenen sollen vernichtet werden“. 2009.

ACMG ACT-Bögen und Bestätigungsalgorithmen. 2001.

Anhaltende Kontroversen über Ätiologie, Diagnose und Behandlung

Neugeborenen-Screening-Tests sind im letzten Jahrzehnt zu einem Gegenstand politischer Kontroversen geworden. Die Einführung des MS/MS-Screenings erfordert oft beträchtliche Vorlaufkosten. Wenn sich Staaten dafür entscheiden, ihre eigenen Programme durchzuführen, können die anfänglichen Kosten für Ausrüstung, Schulung und neues Personal erheblich sein. Das Geld, das für diese Programme ausgegeben wird, kann die Ressourcen für andere potenziell lebensrettende Programme verringern.

Ein erweitertes Neugeborenen-Screening wird auch von einigen Gesundheitsdienstleistern abgelehnt, die befürchten, dass für einige der seltenen IEMs, die entdeckt werden, keine wirksame Nachsorge und Behandlung zur Verfügung steht und dass falsch-positive Ergebnisse von Screening-Tests den Familien erheblichen Schaden zufügen können.

Die Entnahme und Aufbewahrung von Blut- oder DNA-Proben durch staatliche Stellen während des routinemäßigen Neugeborenen-Blutscreenings hat Bedenken hinsichtlich des Schutzes dieser privaten Gesundheitsinformationen aufgeworfen. Es wurde aufgedeckt, dass in Texas der Staat Blut- und DNA-Proben von Millionen von Neugeborenen ohne das Wissen oder die Zustimmung der Eltern gesammelt und aufbewahrt hat. Diese Proben wurden dann vom Staat für genetische Experimente und zum Aufbau einer Datenbank verwendet, in der alle Proben von Neugeborenen katalogisiert wurden.