Die gelehrte Ruhe im Leben des jungen Dichters wurde durch den Bürgerkrieg unterbrochen; er schlug sich wärmstens auf die Seite der Royalisten. Er wurde Stipendiat des Trinity College in Cambridge, wurde aber 1643 von den Parlamentariern vertrieben. Er machte sich auf den Weg nach Oxford, wo er die Freundschaft von Lord Falkland genoss und in den Wirren der Ereignisse in das persönliche Vertrauen der königlichen Familie geriet.
Nach der Schlacht von Marston Moor folgte er der Königin nach Paris, und das so begonnene Exil dauerte zwölf Jahre. Diese Zeit verbrachte er fast ausschließlich im königlichen Dienst, „indem er an den Nöten der königlichen Familie teilnahm oder sich in ihren Angelegenheiten abmühte. Zu diesem Zweck unternahm er mehrere gefährliche Reisen nach Jersey, Schottland, Flandern, in die Niederlande oder dorthin, wo die Probleme des Königs seine Anwesenheit erforderten. Das wichtigste Zeugnis seiner Treue war jedoch der mühsame Dienst, den er bei der Aufrechterhaltung der ständigen Korrespondenz zwischen dem verstorbenen König und seiner Frau, der Königin, leistete. In dieser wichtigen Angelegenheit verhielt er sich mit unermüdlicher Integrität und unverdächtiger Geheimhaltung; denn er chiffrierte und entzifferte eigenhändig den größten Teil aller Briefe, die zwischen ihren Majestäten ausgetauscht wurden, und verwaltete in vielen anderen Bereichen eine umfangreiche Intelligenz, die einige Jahre lang seine ganzen Tage und zwei oder drei Nächte pro Woche in Anspruch nahm.“
Trotz dieser Arbeiten verzichtete er nicht auf literarische Aktivitäten. Während seines Exils stieß er auf die Werke Pindars und beschloss, deren erhabene lyrische Leidenschaft auf Englisch wiederzugeben. Cowley missverstand jedoch Pindars metrische Praxis, so dass seine Wiedergabe der pindarischen Odenform im Englischen Pindars Poetik nicht genau wiedergibt. Doch trotz dieses Problems war Cowleys Verwendung von jambischen Zeilen mit unregelmäßiger Länge, unregelmäßigem Muster und Reimschema sehr einflussreich und ist noch immer als englische „Pindarick“-Ode oder unregelmäßige Ode bekannt. Eine der berühmtesten Oden, die nach Cowley in der pindarischen Tradition geschrieben wurde, ist Wordsworths „Ode: Intimations of Immortality“.
Zur gleichen Zeit beschäftigte sich Cowley mit der Abfassung einer Geschichte des Bürgerkriegs (die erst 1973 vollständig veröffentlicht wurde). Im Vorwort zu seinen Gedichten von 1656 erwähnte Cowley, dass er ein episches Gedicht über den Bürgerkrieg in drei Büchern fertiggestellt hatte, es aber nach der Ersten Schlacht von Newbury, als die Royalisten deutlich an Boden verloren, unvollendet gelassen hatte. Im Vorwort gab Cowley an, dass er alle Kopien des Gedichts vernichtet habe, was jedoch nicht ganz der Wahrheit entsprach. Im Jahr 1697, zwölf Jahre nach Cowleys Tod, wurde eine gekürzte Fassung des ersten Buches des Gedichts unter dem Titel A Poem on the Late Civil War veröffentlicht. Man nahm an, dass der Rest des Gedichts tatsächlich zerstört oder verloren gegangen war, bis der Gelehrte Allan Pritchard Mitte des 20. Jahrhunderts das erste von zwei erhaltenen Manuskriptkopien des gesamten Gedichts in den Unterlagen der Familie Cowper entdeckte. So wurden die drei abgeschlossenen Bücher von Cowleys großem (wenn auch unvollendetem) englischen Epos, The Civill Warre (auch „Der Bürgerkrieg“ genannt), schließlich 1973 zum ersten Mal vollständig veröffentlicht.
Im Jahr 1647 wurde eine Sammlung seiner Liebesgedichte mit dem Titel The Mistress veröffentlicht, und im Jahr darauf erschien unter seinem Namen ein Band mit elenden Satiren, The Four Ages of England, mit deren Abfassung er nichts zu tun hatte. Trotz der für den poetischen Ruhm so verhängnisvollen Unruhen der Zeit wuchs sein Ansehen stetig, und als er nach seiner Rückkehr nach England 1656 einen Band mit seinen gesammelten poetischen Werken veröffentlichte, fand er sich in der öffentlichen Wertschätzung konkurrenzlos. Dieser Band enthielt die bereits erwähnten späteren Werke, die Pindarique Odes, die Davideis, die Mistress und einige Miscellanies. Unter letzteren finden sich Cowleys wichtigste Werke. Dieser Teil seiner Werke beginnt mit der berühmten Sehnsucht:
„Was soll ich tun, um für immer bekannt zu sein, und das kommende Zeitalter zu meinem eigenen machen?“
Es enthält Elegien auf Wotton, Vandyck, Falkland, William Hervey und Crashaw, wobei die letzten beiden zu Cowleys schönsten Gedichten gehören, brillant, klangvoll und originell; die amüsante Ballade The Chronicle, die einen fiktiven Katalog seiner angeblichen Liebschaften enthält; verschiedene gnomische Stücke und einige charmante Paraphrasen von Anakreon. Die pindarischen Oden enthalten gewichtige Zeilen und Passagen, die in unregelmäßigen und unharmonischen Massen von moralischem Geschwätz vergraben sind. Nicht mehr als ein oder zwei sind durchweg gut, aber ein ganzes Bündel von Schönheiten kann leicht aus ihnen herausgezogen werden. Die langen Kadenzen der Alexandriner, mit denen die meisten Strophen schließen, hallten in der englischen Poesie von Dryden bis hinunter zu Gray nach, aber die Oden selbst, die von den Zeitgenossen des Dichters als obskur empfunden wurden, gerieten sofort in Misskredit. Es sollte auch darauf hingewiesen werden, dass die Ausgabe von 1656 die berüchtigte Passage enthält, in der Cowley seine Loyalität zur Krone aufkündigt: „Doch wenn das Ereignis der Schlacht und der unerklärliche Wille Gottes die Kontroverse entschieden haben und wir uns den Bedingungen des Eroberers unterworfen haben, müssen wir sowohl unsere Stifte als auch unsere Waffen niederlegen, wir müssen aus unserer Sache selbst ausziehen und sie ebenso wie unsere eigenen Städte und Burgen von allen Werken und Befestigungen wie Witz und Vernunft, mit denen wir sie verteidigt haben, befreien. Wir sollten sicher nicht damit beginnen, die Erinnerung an jene Zeiten und Taten wieder aufleben zu lassen, für die wir eine Generalamnestie als Gunst des Siegers erhalten haben. Die Wahrheit ist, dass weder wir noch sie durch die Darstellung von Orten und Bildern eine Art künstliche Erinnerung an jene Dinge schaffen sollten, bei denen wir wie Themistokles nach der Kunst des Vergessens streben müssen.“
Die Herrin war die populärste poetische Lektüre des Zeitalters und ist heute das am wenigsten gelesene aller Werke Cowleys. Es war der letzte und heftigste Ausdruck der amourösen Affektiertheit des 17. Jahrhunderts, einer Affektiertheit, die bei Donne und anderen frühen Schriftstellern erträglich war, weil sie das Vehikel aufrichtiger Emotionen war, bei Cowley aber unerträglich, weil sie für ihn nichts anderes als eine oberflächliche Übung darstellte, eine bloße Zurschaustellung literarischer Kalisthenik. Er scheint von kalter oder zumindest schüchterner Veranlagung gewesen zu sein; angesichts dieser kunstvoll erotischen Bände heißt es, dass er bis an sein Lebensende nie den Mut aufbrachte, mit einer einzigen Frau im wirklichen Leben über Liebe zu sprechen. Die „Leonora“ aus der Chronik soll die einzige Frau gewesen sein, die er je geliebt hat, und sie heiratete den Bruder seines Biographen, Sprotte.