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ABT-737

Posted on August 25, 2021 by admin

ABT-737 ist ein niedermolekularer Wirkstoff, der Bcl-2 und Bcl-xL hemmt, zwei Mitglieder der Bcl-2-Familie evolutionär konservierter Proteine, die Bcl-2-Homologie (BH)-Domänen teilen. Zunächst als potenzielle Krebschemotherapie entwickelt, wurde es später als Senolytikum (ein Medikament, das selektiv den Zelltod in alternden Zellen auslöst) identifiziert.

ABT-737
ABT-737.svg
Namen
IUPAC-Name

4-{4–1-Piperazinyl}-N-Amino}-3-nitrophenyl)sulfonyl]benzamid
Bezeichner
  • 852808-04-9 check
3D-Modell (JSmol)
ChemSpider
PubChem CID
UNII
  • Z5NFR173NV check
CompTox Dashboard (EPA)
  • InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1
    Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N

  • InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1
    Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK

  • CN(C)CC(CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2(=O))S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl
Eigenschaften
C42H45ClN6O5S2
Molmasse 813.43 g-mol-1
Soweit nicht anders angegeben, gelten die Daten für Materialien im Normzustand (bei 25 °C , 100 kPa).
Infobox-Referenzen

Die Bcl-2-Familie ist vor allem für ihre Regulierung der Apoptose, einer Form des programmierten Zelltods, am Mitochondrium bekannt; Bcl-2 und Bcl-xL sind anti-apoptotische Proteine. Da viele Krebsarten Mutationen in diesen Genen aufweisen, die ihnen das Überleben ermöglichen, begannen Wissenschaftler in den 1990er Jahren mit der Entwicklung von Medikamenten, die diesen Weg hemmen sollten. ABT-737 war eines der ersten einer Reihe von Medikamenten, die von Abbott Laboratories (jetzt Abbvie) entwickelt wurden, um diesen Weg zu hemmen, und zwar auf der Grundlage der Auflösung der 3D-Struktur von Bcl-xL und von Studien mit Hochfeld-Kernspinresonanz (NMR), die aufzeigten, wie die BH-Domänen dieser Proteine mit ihren Zielen interagieren.

ABT-737 war früheren BCL-2-Inhibitoren überlegen, da es eine höhere Affinität zu Bcl-2, Bcl-xL und Bcl-w aufweist. In-vitro-Studien zeigten, dass primäre Zellen von Patienten mit B-Zell-Malignomen empfindlich auf ABT-737 reagieren. In Tiermodellen verbesserte es die Überlebensrate, bewirkte eine Rückbildung des Tumors und heilte einen hohen Prozentsatz der Mäuse. In präklinischen Studien mit Xenotransplantaten von Patienten zeigte ABT-737 Wirksamkeit bei der Behandlung von Lymphomen und anderen Blutkrebsarten.

Leider ist ABT-737 nach oraler Verabreichung nicht bioverfügbar, was zur Entwicklung von Navitoclax (ABT-263) als oral verfügbarem Derivat mit ähnlicher Aktivität bei Zelllinien von kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) führte. Navitoclax kam in die klinische Erprobung und zeigte vielversprechende Ergebnisse bei hämatologischen Krebserkrankungen, wurde jedoch gestoppt, als sich herausstellte, dass es eine Thrombozytopenie (starker Verlust von Blutplättchen) verursacht, die dadurch verursacht wird, dass die Blutplättchen zum Überleben Bcl-xL benötigen.

In der Folge wurde berichtet, dass ABT-737 in vitro und in Mausmodellen spezifisch die Apoptose in seneszenten Zellen auslöst.

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