Aceon

WARNHINWEISE

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts „VORSICHTSMASSNAHMEN“

VORSICHTSMASSNAHMEN

Anaphylaktoide und möglicherweise verwandte Reaktionen

Vermutlich weil Angiotensin-konvertierende Enzyminhibitoren den Metabolismus von Eicosanoiden und Polypeptiden beeinflussen, einschließlich körpereigenem Bradykinin, beeinflussen, kann es bei Patienten, die ACE-Hemmer (einschließlich ACEON) erhalten, zu einer Reihe von unerwünschten Ereignissen kommen, von denen einige schwerwiegend sind. Schwarze Patienten, die ACE-Hemmer erhalten, haben eine höhere Inzidenz von Angioödemen im Vergleich zu Nicht-Schwarzen.

Kopf- und Halsangioödem

Angioödeme des Gesichts, der Extremitäten, der Lippen, der Zunge, der Stimmritze oder des Kehlkopfes wurden bei Patienten berichtet, die mit ACE-Hemmern, einschließlich ACEON, behandelt wurden (0,1 % der mit ACEON behandelten Patienten in klinischen Studien in den USA). Angioödeme mit Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes können tödlich sein. In solchen Fällen ist die Behandlung mit ACEON sofort abzubrechen und zu beobachten, bis die Schwellung abklingt. Wenn eine Beteiligung der Zunge, der Stimmritze oder des Kehlkopfes wahrscheinlich zu einer Atemwegsobstruktion führt, ist unverzüglich eine geeignete Therapie, wie z. B. eine subkutane Epinephrinlösung 1:1000 (0,3 bis 0,5 ml), zu verabreichen.

Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit einem mTOR-Hemmer (z. B., Temsirolimus) oder einen Neprilysin-Inhibitor einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem aufweisen.

Intestinale Angioödeme

Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, wurde über ein intestinales Angioödem berichtet. Diese Patienten stellten sich mit Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen) vor; in einigen Fällen gab es keine Vorgeschichte von Angioödemen im Gesicht und die C-1-Esterase-Werte waren normal. Das Angioödem wurde durch Verfahren wie CT oder Ultraschall des Abdomens oder bei einer Operation diagnostiziert, und die Symptome verschwanden nach Absetzen des ACE-Hemmers. Ein intestinales Angioödem sollte in die Differentialdiagnose von Patienten, die ACE-Hemmer einnehmen und Bauchschmerzen haben, einbezogen werden.

Hypotonie

ACEON kann eine symptomatische Hypotonie verursachen. ACEON wurde in US-amerikanischen placebokontrollierten Studien bei 0,3 % der Patienten mit unkompliziertem Bluthochdruck mit Hypotonie in Verbindung gebracht. Symptome im Zusammenhang mit orthostatischer Hypotonie wurden bei weiteren 0,8 % der Patienten berichtet.

Symptomatische Hypotonie tritt am ehesten bei Patienten auf, die infolge einer längeren Diuretikatherapie, diätetischer Salzrestriktion, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen einen Volumen- oder Salzmangel aufweisen.

ACE-Hemmer können eine übermäßige Hypotonie verursachen und mit Oligurie oder Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen und Tod einhergehen. Bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder zerebrovaskulären Erkrankungen kann ein übermäßiger Blutdruckabfall zu einem Herzinfarkt oder einem zerebrovaskulären Unfall führen.

Bei Patienten, bei denen das Risiko einer übermäßigen Hypotonie besteht, sollte die ACEON-Therapie unter engmaschiger ärztlicher Überwachung begonnen werden. Die Patienten sollten in den ersten zwei Wochen der Behandlung und bei jeder Erhöhung der ACEON- und/oder Diuretikadosis engmaschig überwacht werden.

Wenn eine übermäßige Hypotonie auftritt, sollte der Patient sofort in Rückenlage gebracht und, falls erforderlich, mit einer intravenösen Infusion von physiologischer Kochsalzlösung behandelt werden. Die ACEON-Behandlung kann in der Regel nach Wiederherstellung des Volumens und des Blutdrucks fortgesetzt werden.

Neutropenie/Agranulozytose

ACE-Hemmer wurden mit Agranulozytose und Knochenmarkdepression in Verbindung gebracht, am häufigsten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, insbesondere bei Patienten mit einer kollagenen Gefäßerkrankung wie systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie.

Fetale Toxizität

Schwangerschaftskategorie D

Die Anwendung von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und den Tod. Das daraus resultierende Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettverformungen einhergehen. Zu den möglichen unerwünschten Wirkungen beim Neugeborenen gehören Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte ACEON so schnell wie möglich abgesetzt werden.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann es bei empfindlichen Personen zu Veränderungen der Nierenfunktion kommen. Die Nierenfunktion sollte bei Patienten, die ACEON erhalten, regelmäßig überwacht werden.

Bei Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz, bei denen die Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann, kann die Behandlung mit ACE-Hemmern, einschließlich ACEON, mit Oligurie, progressiver Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen und Tod verbunden sein.

Bei hypertensiven Patienten mit ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose kann es zu einem Anstieg des Blut-Harnstoff-Stickstoffs und des Serumkreatinins kommen, der in der Regel nach Absetzen des ACE-Hemmers reversibel ist. Bei solchen Patienten sollte die Nierenfunktion in den ersten Wochen der Therapie überwacht werden.

Bei einigen mit ACEON behandelten Patienten traten geringfügige und vorübergehende Erhöhungen des Harnstoff-Stickstoffs und des Serumkreatinins auf, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig mit einem Diuretikum behandelt wurden.

Hyperkaliämie

Erhöhungen des Serumkaliums wurden bei einigen Patienten beobachtet, die mit ACE-Hemmern, einschließlich ACEON, behandelt wurden. Bei den meisten Fällen handelte es sich um isolierte Einzelwerte, die klinisch nicht relevant zu sein schienen und selten ein Grund für den Abbruch der Behandlung waren. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie gehören Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Anwendung von Mitteln wie kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten und/oder kaliumhaltigen Salzersatzstoffen.

Das Kalium im Serum sollte bei Patienten, die ACEON erhalten, regelmäßig überwacht werden.

Husten

Mutmaßlich aufgrund der Hemmung des Abbaus von körpereigenem Bradykinin wurde bei allen ACE-Hemmern über anhaltenden, nicht produktiven Husten berichtet, der im Allgemeinen nach Absetzen der Therapie abklingt. ACE-Hemmer-induzierter Husten sollte bei der Differentialdiagnose von Husten in Betracht gezogen werden.

Leberversagen

Selten wurden ACE-Hemmer mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht beginnt und zu fulminanter Lebernekrose und manchmal zum Tod führt. Der Mechanismus dieses Syndroms ist nicht bekannt. Patienten, die ACE-Hemmer erhalten und bei denen eine Gelbsucht oder eine deutliche Erhöhung der Leberenzyme auftritt, sollten den ACE-Hemmer absetzen und eine angemessene medizinische Betreuung erhalten.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer Operation oder einer Anästhesie mit Mitteln unterziehen, die eine Hypotonie hervorrufen, kann ACEON die Bildung von Angiotensin II blockieren, die andernfalls als Folge einer kompensatorischen Reninfreisetzung auftreten würde. Eine auf diesen Mechanismus zurückzuführende Hypotonie kann durch Volumenexpansion korrigiert werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenität

In Studien an Ratten und Mäusen wurden keine Hinweise auf eine karzinogene Wirkung beobachtet, wenn Perindopril in Dosierungen bis zum 20-fachen (mg/kg) oder 2- bis 4-fachen (mg/m2) der vorgeschlagenen klinischen Höchstdosis (16 mg/Tag) über 104 Wochen verabreicht wurde.

Mutagenese

In verschiedenen In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen, einschließlich des Ames-Tests, des Saccharomyces cerevisiae D4-Tests, kultivierter menschlicher Lymphozyten, des TK ± Maus-Lymphom-Assays, des Maus- und Ratten-Mikronukleus-Tests und des Knochenmark-Assays des chinesischen Hamsters wurde für ACEON, Perindoprilat und andere Metaboliten kein genotoxisches Potenzial festgestellt.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Ratten, denen bis zum 30-fachen (mg/kg) bzw. 6-fachen (mg/m2) der vorgeschlagenen klinischen Höchstdosis von ACEON verabreicht wurde, wurden während der Spermatogenese bei männlichen Tieren bzw. der Oogenese und Trächtigkeit bei weiblichen Tieren keine nennenswerten Auswirkungen auf die Reproduktionsleistung oder Fruchtbarkeit festgestellt.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Schwangerschaftskategorie D.

Die Verwendung von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und den Tod. Das daraus resultierende Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettverformungen einhergehen. Zu den möglichen unerwünschten Wirkungen auf das Neugeborene gehören Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss ACEON so schnell wie möglich abgesetzt werden. Diese unerwünschten Wirkungen werden in der Regel mit der Einnahme dieser Arzneimittel im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft in Verbindung gebracht. Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach einer Exposition gegenüber blutdrucksenkenden Mitteln im ersten Trimester untersucht wurden, unterscheiden nicht zwischen Medikamenten, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen blutdrucksenkenden Mitteln.

Ein angemessenes Management der mütterlichen Hypertonie während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse für Mutter und Fötus zu optimieren.

In dem ungewöhnlichen Fall, dass es für eine bestimmte Patientin keine geeignete Alternative zur Therapie mit Arzneimitteln gibt, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, sollte die Mutter über das mögliche Risiko für den Fötus informiert werden. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um das intra-amniotische Umfeld zu beurteilen. Wenn Oligohydramnion beobachtet wird, ist ACEON abzusetzen, es sei denn, es wird als lebensrettend für die Mutter angesehen. Je nach Schwangerschaftswoche können fetale Untersuchungen angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass Oligohydramnion möglicherweise erst auftritt, wenn der Fötus bereits irreversible Schäden erlitten hat. Säuglinge, die in utero ACEON ausgesetzt waren, sollten sorgfältig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie beobachtet werden.

Radioaktivität war bei Föten nach Verabreichung von 14C-Perindopril an trächtige Ratten nachweisbar.

Stillende Mütter

Milch von säugenden Ratten enthielt nach Verabreichung von 14C-Perindopril Radioaktivität. Es ist nicht bekannt, ob Perindopril in die menschliche Milch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen, ist bei der Verabreichung von ACEON an stillende Mütter Vorsicht geboten.

Anwendung in der Pädiatrie

Neonaten mit einer früheren Exposition gegenüber ACEON in der Gebärmutter

Wenn Oligurie oder Hypotonie auftreten, ist die Aufmerksamkeit auf die Unterstützung des Blutdrucks und der Nierendurchblutung zu richten. Austauschtransfusionen oder Dialyse können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und/oder die gestörte Nierenfunktion zu ersetzen. Perindopril, das die Plazenta passiert, kann theoretisch auf diese Weise aus dem neonatalen Kreislauf entfernt werden, aber begrenzte Erfahrungen haben nicht gezeigt, dass eine solche Entfernung für die Behandlung dieser Säuglinge von zentraler Bedeutung ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ACEON bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Anwendung

Die mittlere Blutdruckwirkung von Perindopril war bei Patienten über 60 Jahren etwas geringer als bei jüngeren Patienten, obwohl der Unterschied nicht signifikant war. Die Plasmakonzentrationen sowohl von Perindopril als auch von Perindoprilat waren bei älteren Patienten im Vergleich zu den Konzentrationen bei jüngeren Patienten erhöht. Keine unerwünschten Wirkungen waren bei älteren Patienten eindeutig erhöht, mit Ausnahme von Schwindelgefühl und möglicherweise Hautausschlag.

Beginnen Sie mit einer niedrigen Dosis und titrieren Sie langsam nach Bedarf. Achten Sie auf Schwindel wegen der Gefahr von Stürzen.

Die Erfahrung mit ACEON bei älteren Patienten in Tagesdosen von mehr als 8 mg ist begrenzt.

Niereninsuffizienz

Bei niereninsuffizienten Patienten kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Leberinsuffizienz

Die Bioverfügbarkeit von Perindoprilat ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht.