Acetaminophen

Acetaminophen (Paracetamol)
4-(Acetylamino)phenol
CAS-Nummer	ATC-Code N02BE01
Chemische Formel	C8H9NO2
Molekulargewicht	151.17
Bioverfügbarkeit	fast 100%
Metabolismus	hepatisch
Elimination Halbwertszeit	1-4 Stunden
Ausscheidung	renal
Schwangerschaftskategorie	B (USA) A (Aus)
Physikalische Eigenschaften
Schmelzpunkt	169°C
Dichte	1.263 g/cm3
Löslichkeit in Wasser	1.4 g/100 ml (20°C) auch löslich in Ethanol
RTECS-Nummer	AE4200000

Acetaminophen (USAN) oder Paracetamol (Internationaler Freiname) ist ein beliebtes Analgetikum (Schmerzmittel) und Antipyretikum (fiebersenkendes Mittel), das zur Linderung von Kopfschmerzen, Kopfschmerzen, Fieber und leichten Schmerzen, wie Gelenk- und Muskelschmerzen, eingesetzt wird. Es ist ein Hauptbestandteil zahlreicher Erkältungs- und Grippemittel sowie vieler verschreibungspflichtiger Schmerzmittel. Bei verantwortungsbewusster Verwendung in Standarddosen gilt es als wirksam und sicher, aber aufgrund seiner weiten Verbreitung und seines engen therapeutischen Index sind versehentliche oder absichtliche Überdosierungen nicht ungewöhnlich. (Siehe Toxizität weiter unten.)

Acetaminophen ist eine organische Verbindung, die die Synthese von Prostagladinen im Zentralnervensystem hemmt und so die Schmerzschwelle des Körpers erhöht und darüber hinaus das Temperaturregulierungszentrum des Gehirns beeinflusst, wodurch Fieber gesenkt wird. Der genaue Mechanismus ist noch nicht ganz geklärt. Im Gegensatz zu anderen gebräuchlichen Schmerzmitteln wie Aspirin und Ibuprofen hat Paracetamol keine entzündungshemmenden Eigenschaften und gehört daher nicht zu den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs). In normaler Dosierung reizt Paracetamol die Magenschleimhaut weniger als NSAIDs und verursacht keine Magengeschwüre, und es hat keine Auswirkungen auf die Blutgerinnung, die Nieren oder den Ductus arteriosus des Fötus (wie es NSAIDS tun können). Es ist eine mögliche Alternative für Menschen, die allergisch auf NSAIDs reagieren oder Antikoagulantien einnehmen.

Natürlich ist die Verwendung eines schmerzstillenden Medikaments wie Paracetamol nur einer von vielen Ansätzen zur Behandlung von Schmerzen, die unterschiedliche Ursachen und Einflüsse haben. Zu den nichtmedikamentösen Behandlungen und vorbeugenden Maßnahmen gehören Akupunktur, Homöopathie, Naturheilkunde, Chiropraktik, Ernährungsumstellung und Ayurveda. Angesichts der Macht des Geistes gibt es auch verschiedene Geist-Körper-Therapien, wie Hypnose, Biofeedback, Meditation und Visualisierung. Der Schlüssel zum Umgang mit Schmerzen liegt zweifellos darin, die Ursache zu verstehen und zu versuchen, den Schmerzen vorzubeugen, bevor sie auftreten, oder die Symptome zu erkennen und das Problem frühzeitig anzugehen.

Wie NSAIDs und im Gegensatz zu opioiden Analgetika verursacht Paracetamol keine Euphorie oder verändert die Stimmung. Paracetamol und NSAIDs haben den Vorteil, dass es keine Probleme mit physiologischer Abhängigkeit, chemischer Abhängigkeit, physiologischer Toleranz und Entzugserscheinungen gibt.

Die Begriffe Paracetamol und Paracetamol stammen beide von den chemischen Bezeichnungen für die Verbindung: N-Acetyl-Para-Aminophenol und Para-Acetyl-Aminophenol.

Geschichte

In der Antike und im Mittelalter waren die einzigen bekannten fiebersenkenden Mittel Verbindungen aus Weidenrinde (eine Familie von Chemikalien, die als Salicine bekannt sind und zur Entwicklung von Aspirin führten) und Verbindungen aus Chinarinde. Die Chinarinde wurde auch zur Herstellung des Malariamittels Chinin verwendet. Chinin selbst hat auch fiebersenkende Wirkung. Jahrhunderts wurden Anstrengungen unternommen, Salicin und Salicylsäure zu verfeinern und zu isolieren.

Als der Chinarindenbaum in den 1880er Jahren knapp wurde, suchte man nach Alternativen. In den 1880er Jahren wurden zwei fiebersenkende Mittel entwickelt: 1886 Acetanilid und 1887 Phenacetin. Zu diesem Zeitpunkt war Acetaminophen bereits von Harmon Northrop Morse durch die Reduktion von p-Nitrophenol mit Zinn in Eisessig synthetisiert worden. Dieser Vorgang wurde zwar bereits 1873 durchgeführt, aber Paracetamol wurde erst zwei Jahrzehnte später medizinisch verwendet. 1893 wurde Paracetamol im Urin von Personen entdeckt, die Phenacetin eingenommen hatten, und wurde zu einer weißen, kristallinen Verbindung mit bitterem Geschmack konzentriert. 1899 wurde festgestellt, dass Acetaminophen ein Metabolit von Acetanilid ist. Diese Entdeckung wurde damals weitgehend ignoriert.

Im Jahr 1946 vergab das Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs einen Zuschuss an das New York City Department of Health, um die Probleme im Zusammenhang mit Schmerzmitteln zu untersuchen. Bernard Brodie und Julius Axelrod wurden beauftragt zu untersuchen, warum Nicht-Aspirin-Mittel mit der Entwicklung von Methämoglobinämie, einer nicht tödlichen Blutkrankheit, in Verbindung gebracht wurden. Im Jahr 1948 brachten Brodie und Axelrod die Verwendung von Acetanilid mit Methämoglobinämie in Verbindung und stellten fest, dass die analgetische Wirkung von Acetanilid auf seinen aktiven Metaboliten Acetaminophen zurückzuführen ist. Sie sprachen sich für die Verwendung von Paracetamol aus, da es nicht die toxischen Wirkungen von Acetanilid hatte (Brodie und Axelrod 1948).

Das Produkt kam 1955 in den Vereinigten Staaten unter dem Markennamen „Tylenol“ auf den Markt.

Im Jahr 1956 wurden 500 mg Paracetamol-Tabletten im Vereinigten Königreich unter dem Markennamen „Panadol®“ verkauft, hergestellt von Frederick Stearns & Co, einer Tochtergesellschaft von Sterling Drug Inc. Panadol® war ursprünglich verschreibungspflichtig, diente der Schmerz- und Fieberlinderung und wurde als „magenschonend“ beworben, da andere Schmerzmittel jener Zeit Aspirin enthielten, das bekanntermaßen den Magen reizt. Im Juni 1958 kam eine Kinderformulierung, „Panadol Elixir®“, auf den Markt.

1963 wurde Paracetamol in das britische Arzneibuch aufgenommen und erfreut sich seitdem großer Beliebtheit als Analgetikum mit wenigen Nebenwirkungen und geringen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln.

Das US-Patent auf Paracetamol ist abgelaufen, und generische Versionen des Medikaments sind gemäß dem Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act von 1984 weithin verfügbar, obwohl bestimmte Tylenol-Präparate bis 2007 geschützt sind. Das am 3. September 1998 angemeldete US-Patent 6.126.967 wurde für „Paracetamolpartikel mit verlängerter Wirkstofffreisetzung“ erteilt.

Erhältliche Formen

„Panadol“, das in Europa, Asien, Australien und Ozeanien vermarktet wird, ist eine weit verbreitete Marke, die in über 80 Ländern verkauft wird. In Nordamerika wird Paracetamol als Generikum oder unter einer Reihe von Handelsnamen verkauft: zum Beispiel „Tylenol“ (McNeil-PPC, Inc.), „Anacin-3“ und „Datril“. In einigen Formulierungen wird Paracetamol mit dem Opioid Codein kombiniert, was manchmal als „Co-Codamol“ (BAN) bezeichnet wird. In den Vereinigten Staaten wird dies unter den Bezeichnungen „Tylenol 1“, „Tylenol 2“, „Tylenol 3“ und „Tylenol 4“ vermarktet und ist nur auf Rezept erhältlich. Im Vereinigten Königreich und in vielen anderen Ländern wird diese Kombination unter den Namen „Tylex CD“ und „Panadeine“ vermarktet. Andere Namen sind „Captin“, „Disprol“, „Dymadon“, „Fensum“, „Hedex“, „Mexalen“, „Nofedol“, „Pediapirin“ und „Perfalgan“. Acetaminophen wird auch mit Oxycodon kombiniert und in den USA als „Percocet“ vermarktet.

Es wird üblicherweise in Form von Tabletten, flüssiger Suspension oder Zäpfchen verabreicht. Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt 500 mg bis 1000 mg viermal täglich. Die empfohlene Tageshöchstdosis für Erwachsene beträgt 4 g. Dosen über 150 mg/kg oder 7,5 g für einen Erwachsenen können zu Hepatotoxizität (Leberschäden) führen; in den empfohlenen Dosen gilt Paracetamol für Kinder und Säuglinge ebenso wie für Erwachsene als sicher.

Aufgrund der weiten Verbreitung von Paracetamol wird seine Wirksamkeit oft unterschätzt.

Wirkungsmechanismus

Acetaminophen wird seit langem ein ähnlicher Wirkmechanismus wie Aspirin zugeschrieben, da es eine ähnliche Struktur aufweist. Das heißt, es wurde angenommen, dass Acetaminophen durch Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase (COX) die Produktion von Prostaglandinen reduziert, die an den Schmerz- und Fieberprozessen beteiligt sind.

Es gibt jedoch wichtige Unterschiede zwischen den Wirkungen von Aspirin und Acetaminophen. Prostaglandine sind an der Entzündungsreaktion beteiligt, aber Paracetamol hat keine nennenswerte entzündungshemmende Wirkung. Darüber hinaus produziert die COX auch Thromboxane, die die Blutgerinnung fördern – Aspirin verringert die Blutgerinnung, Paracetamol jedoch nicht. Schließlich haben Aspirin und die anderen NSAIDs im Allgemeinen schädliche Auswirkungen auf die Magenschleimhaut, wo Prostaglandine eine schützende Rolle spielen, während Paracetamol unbedenklich ist.

Während Aspirin als irreversibler Hemmstoff der COX wirkt und das aktive Zentrum des Enzyms direkt blockiert, fanden Boutaud et al. (2002) heraus, dass Paracetamol die COX indirekt blockiert und dass diese Blockade in Gegenwart von Peroxiden unwirksam ist. Dies könnte erklären, warum Paracetamol im Zentralnervensystem und in Endothelzellen wirksam ist, nicht aber in Blutplättchen und Immunzellen, die einen hohen Gehalt an Peroxiden aufweisen.

Swierkosz et al. (2002) berichteten über Daten, die darauf hindeuten, dass Paracetamol selektiv eine Variante des COX-Enzyms blockiert, die sich von den damals bekannten Varianten COX-1 und COX-2 unterscheidet. Dieses Enzym wird jetzt als COX-3 bezeichnet. Der genaue Wirkmechanismus ist noch wenig bekannt, aber künftige Forschungen könnten weitere Erkenntnisse über seine Wirkungsweise liefern.

Metabolismus

Acetaminophen wird hauptsächlich in der Leber verstoffwechselt, wo der größte Teil durch Konjugation mit Sulfat und Glucuronid in inaktive Verbindungen umgewandelt und dann über die Nieren ausgeschieden wird. Nur ein kleiner Teil wird über das hepatische Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert. Die toxischen Wirkungen von Paracetamol sind auf einen geringfügigen alkylierenden Metaboliten (N-Acetyl-p-benzo-chinon-imin) zurückzuführen, nicht auf Paracetamol selbst oder einen der Hauptmetaboliten. Dieser toxische Metabolit reagiert mit Sulfhydrylgruppen. In den üblichen Dosen wird es schnell entgiftet, indem es sich irreversibel mit der Sulfhydrylgruppe von Glutathion verbindet und ein ungiftiges Konjugat bildet, das schließlich über die Nieren ausgeschieden wird.

Schmerzbehandlung

Da die Ursachen und Auswirkungen von Schmerzen vielfältig sind, gibt es sowohl bei akuten als auch bei chronischen Schmerzen unterschiedliche Behandlungsmöglichkeiten. Die Einnahme eines schmerzstillenden Medikaments wie Paracetamol ist nur ein Ansatz, der allein oder in Zusammenarbeit mit anderen Behandlungen angewendet werden kann. „Alternative Medizin“ ist eine weit gefasste Kategorie, die Behandlungen (und vorbeugende Maßnahmen) umfasst, die im Allgemeinen als außerhalb der konventionellen westlichen Medizin stehend betrachtet werden, wie Akupunktur, Homöopathie, Naturheilkunde und Chiropraktik. Ayurveda ist ein medizinischer Ansatz, der seine Wurzeln in der vedischen Kultur hat. „Komplementärmedizin“ umfasst Behandlungen oder Therapien, die zusammen mit der Schulmedizin durchgeführt werden, z. B. Akupunktur zur Schmerzlinderung bei Operationen anstelle von Anästhetika. „Ganzheitliche Medizin“ (Geist und Körper) zielt darauf ab, den ganzen Menschen zu behandeln und neben dem physischen Körper oder den Organen, an denen die Symptome auftreten, auch die mentalen, emotionalen und spirituellen Aspekte zu berücksichtigen. Dazu gehören Behandlungen wie Hypnose, Meditation, Entspannungstechniken und Visualisierung. Behandlungen, die sich auf die körpereigenen Heilkräfte stützen, können in die Kategorie „Naturheilkunde“ eingeordnet werden und umfassen pflanzliche Heilmittel sowie Diät- und Wassertherapien.

Der Verstand kann ein mächtiges Werkzeug, wenn nicht sogar das mächtigste Werkzeug im Umgang mit Schmerzen sein. Manche Menschen lernen sogar, sich ohne Betäubung einer Operation zu unterziehen. Darüber hinaus können Schmerzen manchmal auf eine Uneinigkeit zwischen Körper und Geist zurückzuführen sein, z. B. Kopfschmerzen, die auftreten, wenn eine Person einer Tätigkeit nachgeht, sich aber auf etwas völlig anderes oder weit entferntes konzentriert und sich Sorgen macht. Daher ist es wichtig, bei der Behandlung von Schmerzen die inneren Aspekte des Menschseins zu berücksichtigen.

Die Ursache von Schmerzen zu verstehen, ist von grundlegender Bedeutung, um das Problem zu lösen. Schmerz ist ein Anzeichen für eine Disharmonie im Körper. Der Einsatz von Schmerzmitteln zur Maskierung der Symptome, ohne die Ursache zu bekämpfen, kann zu chronischen Erkrankungen führen. Entscheidend ist auch, vorbeugende Maßnahmen zu ergreifen, bevor der Schmerz auftritt, oder die Symptome frühzeitig zu erkennen und dem Problem vorzubeugen.

Toxizität

Überblick

Acetaminophen hat einen engen therapeutischen Index. Das bedeutet, dass die übliche Dosis nahe an der Überdosis liegt, was es zu einer relativ gefährlichen Substanz macht.

Acetaminophen kann in Einzeldosen über 10 Gramm oder in chronischen Dosen über 5 Gramm pro Tag bei einem gut ernährten Nichtalkoholkonsumenten oder über 4 Gramm pro Tag bei einem schlecht ernährten Alkoholkonsumenten erhebliche Leberschäden verursachen. Ohne rechtzeitige Behandlung kann eine Überdosis Paracetamol innerhalb weniger Tage zu Leberversagen und Tod führen. Da Paracetamol frei verkäuflich ist, wird es manchmal bei Selbstmordversuchen eingesetzt.

Paracetamol sollte nicht nach Alkoholkonsum eingenommen werden, da die Leber, wenn sie mit dem Alkoholabbau beschäftigt ist, Paracetamol nicht ordnungsgemäß entsorgen kann, wodurch sich das Risiko einer Hepatotoxizität erhöht.

Bei verantwortungsvollem Gebrauch ist Paracetamol eines der sichersten Medikamente, die zur Schmerzlinderung zur Verfügung stehen. Das Medikament hat keine Auswirkungen auf das Cyclooxygenase-System, so dass es im Gegensatz zu NSAIDs keine Schäden in der Speiseröhre, im Magen, im Dünn- oder Dickdarm verursacht. Außerdem können nierenkranke Patienten Paracetamol einnehmen, während NSAIDs bei bestimmten Patienten akutes Nierenversagen verursachen können. Bei Paracetamol gibt es auch keine Probleme mit Arzneimittelwechselwirkungen. Die schmerzstillende Wirkung von Paracetamol ist bei nicht entzündlichen Erkrankungen gleichwertig mit der von NSAIDs, solange die Paracetamol-Dosis angemessen ist. Ein Gramm Paracetamol dreimal täglich entspricht der Schmerzlinderung durch NSAIDs beispielsweise bei Arthrose. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Amitriptylin, 50 mg zweimal täglich, ist die Kombination ebenso wirksam wie Paracetamol mit Codein, verliert aber nicht wie die chronische Verabreichung von Narkotika mit der Zeit an schmerzstillender Wirkung. Anders als Aspirin trägt Paracetamol nicht zum Risiko des Reye-Syndroms bei Kindern mit Viruserkrankungen bei. Diese Faktoren haben Paracetamol zum Analgetikum der Wahl bei leichten und mäßigen Schmerzen für Patienten in Krankenhäusern gemacht und machen es zum führenden Analgetikum für die ambulante Anwendung.

Acetaminophen ist extrem giftig für Katzen und sollte ihnen unter keinen Umständen verabreicht werden. Bei Verdacht auf Verschlucken sollte sofort ein Tierarzt zur Dekontamination aufgesucht werden.

Mechanismus der Toxizität

Wie bereits erwähnt, wird Acetaminophen größtenteils durch Konjugation mit Sulfat und Glucuronid in inaktive Verbindungen umgewandelt, wobei ein kleiner Teil über das Cytochrom-P450-Enzymsystem metabolisiert wird. Das Cytochrom-P450-System oxidiert Acetaminophen zu einem hochreaktiven Zwischenmetaboliten, dem N-Acetyl-p-Benzochinon-Imin (NAPQI). Unter normalen Bedingungen wird NAPQI durch Konjugation mit Glutathion entgiftet.

In Fällen von Paracetamol-Toxizität sind die Sulfat- und Glucuronidwege gesättigt, und es wird mehr Paracetamol zum Cytochrom-P450-System geleitet, um NAPQI zu produzieren. In der Folge sind die hepatozellulären Glutathionvorräte erschöpft, und NAPQI kann frei mit Zellmembranmolekülen reagieren, was zu einer weit verbreiteten Schädigung und zum Absterben von Hepatozyten führt, was klinisch gesehen eine akute Lebernekrose zur Folge hat. In Tierstudien müssen 70 Prozent des hepatischen Glutathions aufgebraucht sein, bevor Hepatotoxizität auftritt.

Risikofaktoren für Toxizität

Die toxische Dosis von Paracetamol ist sehr unterschiedlich. Bei Erwachsenen haben Einzeldosen von mehr als 10 g oder 140 mg/kg eine begründete Wahrscheinlichkeit, Toxizität zu verursachen. Bei Erwachsenen besteht bei Einzeldosen von mehr als 25 g ein hohes Risiko, dass sie tödlich sind. Toxizität kann auch auftreten, wenn mehrere kleinere Dosen innerhalb von 24 Stunden diese Werte überschreiten, oder sogar bei chronischer Einnahme kleinerer Dosen. Allerdings führt eine unbeabsichtigte Überdosierung von Paracetamol bei Kindern nur selten zu Erkrankungen oder zum Tod. Dies könnte zum Teil auf das unreife Cytochrom-P450-Enzymsystem (CYP) bei Kindern zurückzuführen sein. Übermäßiger Alkoholkonsum kann die Leberfunktion beeinträchtigen und die potenzielle Toxizität von Paracetamol erhöhen. Aus diesem Grund werden bei einem Kater andere Analgetika wie Aspirin oder Ibuprofen empfohlen.

Einige Personen sind anfälliger für Hepatotoxizität, wobei toxische Dosen bereits bei 4 g/Tag und der Tod bei nur 6 g/Tag eintreten können. Fasten ist ein Risikofaktor, möglicherweise wegen der Erschöpfung der hepatischen Glutathionreserven. Es ist gut dokumentiert, dass die gleichzeitige Einnahme des CYP2E1-Induktors Isoniazid das Risiko einer Hepatotoxizität erhöht, obwohl unklar ist, ob die CYP2E1-Induktion in diesem Fall mit der Hepatotoxizität zusammenhängt (Crippin 1993; Nolan et al. 1994). Chronischer Alkoholismus, der ebenfalls CYP2E1 induziert, erhöht bekanntermaßen das Risiko einer durch Acetaminophen induzierten Hepatotoxizität (Zimmerman & Maddrey 1995). Die gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln, die CYP-Enzyme induzieren, wie z. B. Antiepileptika (einschließlich Carbamazepin, Phenytoin, Barbiturate usw.), wurde ebenfalls als Risikofaktor genannt.

Symptome und Schäden

Individuen, die eine Überdosis Paracetamol eingenommen haben, zeigen im Allgemeinen in den ersten 24 Stunden keine spezifischen Symptome. Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Diaphorese sind zwar anfangs häufig, doch klingen diese Symptome nach einigen Stunden ab. Nach Abklingen dieser unspezifischen Symptome fühlen sich die Betroffenen in der Regel besser und glauben vielleicht, das Schlimmste sei überstanden. Wenn eine toxische Dosis aufgenommen wurde, kommt es nach diesem kurzen Gefühl des relativen Wohlbefindens zu einem offenen Leberversagen. Bei massiver Überdosierung können Koma und metabolische Azidose vor dem Leberversagen auftreten.

Schäden treten im Allgemeinen in den Hepatozyten auf, die Paracetamol metabolisieren. Es kann jedoch auch ein akutes Nierenversagen auftreten. Dieses wird in der Regel entweder durch ein hepatorenales Syndrom oder ein Multisystemorganversagen verursacht. Akutes Nierenversagen kann auch die primäre klinische Manifestation der Toxizität sein. In diesen Fällen ist es möglich, dass der toxische Metabolit mehr in den Nieren als in der Leber gebildet wird.

Die Prognose von Paracetamol hängt von der Dosis und der geeigneten Behandlung ab. In einigen Fällen führt eine massive Lebernekrose zu einem fulminanten Leberversagen mit den Komplikationen Blutung, Hypoglykämie, Nierenversagen, hepatische Enzephalopathie, Hirnödem, Sepsis, Multiorganversagen und Tod innerhalb weniger Tage. In vielen Fällen kann die Lebernekrose ihren Lauf nehmen, die Leberfunktion kann zurückkehren, und der Patient kann überleben, wobei sich die Leberfunktion innerhalb weniger Wochen wieder normalisiert.

Diagnose

Anzeichen einer Lebertoxizität können sich innerhalb von ein bis vier Tagen entwickeln, in schweren Fällen können sie jedoch bereits nach 12 Stunden auftreten. Der rechte obere Quadrant kann empfindlich sein. Laboruntersuchungen können Anzeichen einer massiven Lebernekrose mit erhöhter Aspartat-Transaminase (AST), Alanin-Transaminase (ALT), Bilirubin und verlängerten Gerinnungszeiten (insbesondere erhöhter Prothrombinzeit) zeigen. Nach einer Paracetamol-Überdosierung kann eine Paracetamol-induzierte Hepatotoxizität diagnostiziert werden, wenn AST und ALT 1000 IU/L überschreiten. Die AST- und ALT-Werte können jedoch 10.000 IU/L überschreiten. Im Allgemeinen ist die AST bei Acetaminophen-induzierter Hepatotoxizität etwas höher als die ALT.

Es gibt Nomogramme für Arzneimittel, die das Toxizitätsrisiko auf der Grundlage der Acetaminophen-Serumkonzentration in einer bestimmten Anzahl von Stunden nach der Einnahme abschätzen. Um das Risiko einer möglichen Hepatotoxizität zu bestimmen, sollte der Paracetamolspiegel entlang des Standardnomogramms verfolgt werden. Ein Paracetamolspiegel, der in den ersten vier Stunden nach der Einnahme bestimmt wird, kann die Menge im System unterschätzen, da Paracetamol möglicherweise noch nicht aus dem Magen-Darm-Trakt absorbiert wurde. Es wird nicht empfohlen, die anfängliche Entnahme des Paracetamolspiegels zu verzögern, um diesem Umstand Rechnung zu tragen, da die Anamnese in diesen Fällen oft unzureichend ist und ein toxischer Spiegel zu jedem Zeitpunkt ein Grund für die Verabreichung des Antidots ist. (Siehe unten.)

Behandlung

Die Behandlung einer unkomplizierten Paracetamol-Überdosierung besteht, wie bei jeder anderen Überdosierung auch, in einer gastrointestinalen Dekontamination. Darüber hinaus spielt die Verabreichung von N-Acetylcystein (NAC) (entweder intravenös oder oral) eine wichtige Rolle. In Bezug auf die gastrointestinale Dekontamination durch Magenspülung und/oder Verabreichung von Aktivkohle besteht ein erheblicher Ermessensspielraum für den Arzt. Die Resorption von Paracetamol aus dem Magen-Darm-Trakt ist unter normalen Umständen innerhalb von zwei Stunden abgeschlossen. Dies wird etwas verlangsamt, wenn es mit der Nahrung eingenommen wird. Ipecac spielt bei einer Paracetamol-Überdosierung keine Rolle, da das dadurch ausgelöste Erbrechen die wirksame Verabreichung von Aktivkohle und (oralem) NAC verzögert. Eine Magenspülung ist innerhalb der ersten zwei bis vier Stunden nach Einnahme von Paracetamol hilfreich.

Aktivkohle ist oft hilfreicher als eine Magenspülung. Aktivkohle absorbiert Paracetamol gut und verringert daher seine gastrointestinale Absorption. Die Verabreichung von Aktivkohle birgt auch ein geringeres Aspirationsrisiko als eine Magenspülung. Früher gab es Vorbehalte gegen die Verabreichung von Aktivkohle bei Paracetamol-Überdosierung, weil man befürchtete, dass auch NAC absorbiert werden könnte. Studien haben gezeigt, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Paracetamol und NAC nicht mehr als 39 Prozent der oralen NAC absorbiert werden. Andere Studien haben gezeigt, dass Aktivkohle für das klinische Ergebnis von Vorteil zu sein scheint. Es besteht Einigkeit darüber, dass Aktivkohle innerhalb der ersten vier Stunden nach einer Paracetamol-Überdosierung verabreicht werden sollte; die Verabreichung von Aktivkohle nach den ersten vier Stunden ist eine klinische Entscheidung und wird als gutartige Therapie betrachtet. Wenn der Verdacht besteht, dass mit dem Paracetamol auch andere Arzneimittel eingenommen wurden, sollte Aktivkohle verabreicht werden. Es gibt widersprüchliche Empfehlungen darüber, ob die Dosierung von oralem NAC nach der Verabreichung von Aktivkohle geändert werden sollte oder ob die Dosierung von NAC überhaupt geändert werden muss.

NAC wirkt vermutlich durch die Bereitstellung von Sulfhydrylgruppen, die mit dem toxischen Metaboliten reagieren, so dass dieser die Zellen nicht schädigt. Wenn NAC innerhalb von acht Stunden nach der Einnahme verabreicht wird, verhindert es zuverlässig die Toxizität. Wird NAC mehr als acht Stunden nach der Einnahme von Paracetamol verabreicht, nimmt die Wirksamkeit stark ab, da die Kaskade der toxischen Ereignisse in der Leber bereits begonnen hat, und das Risiko einer akuten Lebernekrose und des Todes steigt dramatisch an.

Orales NAC (in den Vereinigten Staaten unter dem Namen „Mucomyst®“ erhältlich) ist ein sicheres Medikament, das bei Paracetamol-Überdosierung während der Schwangerschaft angezeigt ist, und lebensbedrohliche Nebenwirkungen treten nicht auf. Der Hersteller empfiehlt, es nicht zu verabreichen, wenn eine Enzephalopathie vorliegt, da theoretisch die Gefahr besteht, dass es die Enzephalopathie verschlimmert. Intravenöses NAC ist außerhalb der Vereinigten Staaten von Amerika im Handel erhältlich (unter dem Namen „Parvolex®“). Anfang 2004 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration ein pyrogenfreies NAC-Präparat (Acetadote) für die kontinuierliche intravenöse Infusion über 20 Stunden (Gesamtdosis 300 mg/kg) bei Patienten zugelassen, die innerhalb von zehn Stunden nach der Ingestion vorgestellt werden. Dieses Präparat wird in anderen Ländern, darunter Australien, Kanada und Großbritannien, bereits seit Jahren erfolgreich eingesetzt. Die empfohlene Verabreichung umfasst die Infusion einer Ladedosis von 150 mg/kg über 15 Minuten, gefolgt von einer Infusion von 50 mg/kg über vier Stunden; die letzten 100 mg/kg werden über die restlichen 16 Stunden des Protokolls infundiert. Die orale Formulierung kann auch von einem Krankenhausapotheker für die intravenöse Anwendung verdünnt und sterilisiert werden. Sie ist eine gute Option für Patienten, die enterales NAC nicht vertragen oder bei denen eine enterale Einnahme kontraindiziert ist. Intravenöse NAC wird mit allergischen Reaktionen wie Anaphylaxie und Bronchospasmus in Verbindung gebracht.

In der klinischen Praxis, wenn der Patient mehr als acht Stunden nach der Paracetamol-Überdosis vorstellig wird, ist Aktivkohle wahrscheinlich nicht sinnvoll, und NAC sollte sofort verabreicht werden. Bei einer früheren Vorstellung kann der Arzt die Aktivkohle verabreichen, sobald der Patient eintrifft, mit der Verabreichung von NAC beginnen und den Paracetamolspiegel aus dem Labor abwarten. Wenn der Patient weniger als acht Stunden nach einer Paracetamol-Überdosierung eintrifft, ist das Risiko einer schweren Hepatotoxizität selten. Sind wiederholte Gaben von Aktivkohle aufgrund eines anderen eingenommenen Arzneimittels angezeigt, sollten die nachfolgenden Gaben von Aktivkohle und NAC im Abstand von zwei Stunden erfolgen. NAC ist am wirksamsten, wenn sie frühzeitig verabreicht wird, hat aber auch dann noch eine positive Wirkung, wenn sie erst 48 Stunden nach der Einnahme von Paracetamol verabreicht wird.

Im Allgemeinen wird NAC oral in Form einer 140 mg/kg großen Ladedosis verabreicht, gefolgt von 70 mg/kg alle vier Stunden für 17 weitere Dosen. NAC kann aufgrund seines Geschmacks und seiner Neigung zu Übelkeit und Erbrechen schwierig zu verabreichen sein. Um die Verträglichkeit zu maximieren, kann es von den im Handel erhältlichen 10- oder 20-prozentigen Lösungen auf eine 5-prozentige Lösung verdünnt werden.

Basislaboruntersuchungen sollten Bilirubin, AST, ALT und Prothrombinzeit (mit INR) umfassen. Die Untersuchungen sollten mindestens täglich wiederholt werden. Sobald festgestellt wurde, dass eine potenziell toxische Überdosierung vorliegt, muss NAC während des gesamten 17-Dosen-Schemas fortgesetzt werden, auch nachdem der Paracetamolspiegel im Blut nicht mehr nachweisbar ist. Wenn sich ein Leberversagen entwickelt, sollte NAC über die 17 Standarddosen hinaus fortgesetzt werden, bis sich die Leberfunktion verbessert oder der Patient eine Lebertransplantation erhält.

Die Sterblichkeitsrate bei Paracetamol-Überdosierung beginnt zwei Tage nach der Einnahme zu steigen, erreicht am vierten Tag ein Maximum und nimmt dann allmählich ab. Patienten mit schlechtem Verlauf sollten frühzeitig erkannt und in ein Zentrum verlegt werden, das eine Lebertransplantation durchführen kann.

Akämie ist der bedrohlichste Indikator für eine wahrscheinliche Sterblichkeit und die Notwendigkeit einer Transplantation. Bei Patienten mit einem dokumentierten pH-Wert von weniger als 7,30 wurde eine Sterblichkeitsrate von 95 Prozent ohne Transplantation festgestellt.

Andere Indikatoren für eine schlechte Prognose sind Niereninsuffizienz, hepatische Enzephalopathie des Grades 3 oder schlechter, eine deutlich erhöhte Prothrombinzeit oder ein Anstieg der Prothrombinzeit vom dritten auf den vierten Tag. Eine Studie hat gezeigt, dass ein Faktor-V-Spiegel von weniger als 10 Prozent des Normalwerts auf eine schlechte Prognose hindeutet (91 Prozent Sterblichkeit), während ein Verhältnis von Faktor VIII zu Faktor V von weniger als 30 auf eine gute Prognose hindeutet (100 Prozent Überleben).

• Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, L. J. Marnett, and J. A. Oates. 2002. Determinanten der zellulären Spezifität von Acetaminophen als Inhibitor von Prostaglandin-H2-Synthasen. Proceedings of the National Academy of Sciences 99(10): 7130-35. PMID 12011469. Full text. Retrieved February 11, 2016.
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