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Biologisch:Verhaltensgenetik – Evolutionspsychologie – Neuroanatomie – Neurochemie – Neuroendokrinologie -Neurowissenschaften – Psychoneuroimmunologie – Physiologische Psychologie – Psychopharmakologie(Index, Überblick)
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2-acetoxy-N,N,N-Trimethylethanaminium IUPAC-Name |
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CAS-Nummer 51-84-3 |
ATC-Code
S01EB09 |
PubChem 187 |
DrugBank EXPT00412 |
Chemische Formel | |
Molekulargewicht | 146.21 g/mol |
Bioverfügbarkeit | |
Metabolismus | |
Elimination halb-.Lebensdauer | ca. 2 Minuten |
Ausscheidung | {{{Ausscheidung}} |
Schwangerschaftskategorie | |
Rechtsstatus | |
Verabreichungswege |
Die chemische Verbindung Acetylcholin, oft abgekürzt als ACh, war der erste Neurotransmitter, der identifiziert wurde. Es ist ein chemischer Transmitter sowohl im peripheren Nervensystem (PNS) als auch im zentralen Nervensystem (ZNS) vieler Organismen einschließlich des Menschen. Acetylcholin ist der Neurotransmitter in allen autonomen Ganglien. Laienhaft ausgedrückt ist es eine Chemikalie, die es den Neuronen ermöglicht, im Menschen und in anderen Organismen miteinander zu kommunizieren.
- Chemie
- Synthese und Abbau
- Freisetzungsorte
- Pharmakologie
- ACh-Rezeptor-Agonisten
- Direkt wirkende
- Indirekt wirkend (reversibel)
- Indirekt wirkend (irreversibel)
- Reaktivierung der Acetylcholin-Esterase
- ACh-Rezeptor-Antagonisten
- Antimuskarinika
- Ganglionäre Blocker
- Neuromuskuläre Blocker
- Andere? / Uncategorized / Unknown
- Neuromodulatorische Wirkungen
- Siehe auch
- Quellen
Chemie
Acetylcholin ist ein Ester aus Essigsäure und Cholin mit der chemischen Formel CH3COOCH2CH2N+(CH3)3. Diese Struktur spiegelt sich in der systematischen Bezeichnung 2-Acetoxy-N,N,N-trimethylethanaminium wider.
Acetylcholin (ACh) wurde erstmals 1914 von Henry Hallett Dale aufgrund seiner Wirkung auf das Herzgewebe identifiziert. Es wurde von Otto Loewi als Neurotransmitter bestätigt, der ihm zunächst den Namen Vagusstoff gab, weil es vom Vagusnerv freigesetzt wird. Beide erhielten 1936 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin für ihre Arbeit.
Spätere Arbeiten zeigten, dass Acetylcholin, wenn es an Acetylcholinrezeptoren auf Skelettmuskelfasern bindet, ligandengesteuerte Natriumkanäle in der Membran öffnet. Natriumionen dringen dann in die Muskelzelle ein und stimulieren die Muskelkontraktion. Während Acetylcholin die Kontraktion von Skelettmuskeln auslöst, führt es bei Herzmuskelfasern zu einer verminderten Kontraktion. Dieser Unterschied wird auf Unterschiede in der Rezeptorstruktur zwischen Skelett- und Herzmuskelfasern zurückgeführt. Acetylcholin wird auch im Gehirn verwendet, wo es tendenziell erregende Wirkungen hervorruft. Die Drüsen, die Impulse vom parasympathischen Teil des autonomen Nervensystems erhalten, werden ebenfalls auf diese Weise stimuliert.
Synthese und Abbau
Acetylcholin wird in bestimmten Neuronen durch das Enzym Cholin-Acetyltransferase aus den Verbindungen Cholin und Acetyl-CoA synthetisiert. Organische Quecksilberverbindungen haben eine hohe Affinität zu Sulfhydrylgruppen, was zu einer Funktionsstörung des Enzyms Cholin-Acetyltransferase führt. Diese Hemmung kann zu einem Acetylcholinmangel führen, der sich auf die motorischen Funktionen auswirken kann.
Normalerweise wandelt das Enzym Acetylcholinesterase Acetylcholin in die inaktiven Metaboliten Cholin und Acetat um. Dieses Enzym ist im synaptischen Spalt reichlich vorhanden, und seine Rolle bei der raschen Beseitigung von freiem Acetylcholin aus der Synapse ist für eine ordnungsgemäße Muskelfunktion unerlässlich. Die verheerenden Wirkungen organophosphathaltiger Nervenkampfstoffe (z. B. Sarin-Gas) sind auf die irreversible Inaktivierung dieses Enzyms zurückzuführen. Die daraus resultierende Anhäufung von Acetylcholin führt zu einer kontinuierlichen Stimulation der Muskeln, Drüsen und des zentralen Nervensystems; die Opfer sterben häufig durch Ersticken, da sie ihr Zwerchfell nicht mehr zusammenziehen können. Andere Organophosphate und einige Carbamate sind wirksame Insektizide, da sie die Acetylcholinasterase in Insekten hemmen. Da andererseits ein Mangel an Acetylcholin im Gehirn mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird, werden einige Medikamente, die die Acetylcholinesterase hemmen, zur Behandlung dieser Krankheit eingesetzt. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass THC ein solches Medikament ist, das die Bildung der charakteristischen neurofibrillären Knäuel und der Amyloid-Beta-Plaques wirksam reduziert.
Freisetzungsorte
- Acetylcholin wird im autonomen Nervensystem freigesetzt:
- prä- und postganglionäre parasympathische Neuronen
- präganglionäre sympathische Neuronen (und auch postganglionäre sudomotorische Neuronen, d.h.,
Botulin wirkt, indem es die Freisetzung von Acetylcholin unterdrückt; das Gift der Schwarzen Witwe hat den umgekehrten Effekt.
- alle präganglionären autonomen Fasern einschließlich:
- alle präganglionären sympathischen Fasern
- alle präganglionären parasympathischen Fasern
- präganglionäre sympathische Fasern zum Nebennierenmark, dem modifizierten sympathischen Ganglion. Bei Stimulation durch Acetylcholin setzt es Adrenalin und Noradrenalin frei.
- alle postganglionären parasympathischen Fasern
- einige postganglionäre sympathische Fasern
- sekretorische Fasern zu den Schweißdrüsen
- vasodilatorische Fasern zu den Blutgefäßen der Skelettmuskulatur
Pharmakologie
Es gibt zwei Hauptklassen von Acetylcholinrezeptoren (AChR), nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR) und muskarinische Acetylcholinrezeptoren (mAChR). Sie sind nach den Liganden benannt, die zur Entdeckung der Rezeptoren verwendet wurden.
Nikotinische AChR sind ionotrope Rezeptoren, die für Natrium-, Kalium- und Chloridionen durchlässig sind. Sie werden durch Nikotin und Acetylcholin stimuliert und durch Curare blockiert. Die meisten peripheren AChR sind nikotinische Rezeptoren, z. B. am Herzen und an den Blutgefäßen oder an der neuromuskulären Verbindungsstelle. Sie sind auch im Gehirn weit verbreitet, allerdings in relativ geringer Zahl.
Muskarinrezeptoren sind metabotrop und beeinflussen Neuronen über einen längeren Zeitraum. Sie werden durch Muscarin und Acetylcholin stimuliert und durch Atropin blockiert. Muscarinrezeptoren finden sich sowohl im zentralen Nervensystem als auch im peripheren Nervensystem, im Herzen, in der Lunge, im oberen Magen-Darm-Trakt und in den Schweißdrüsen. Extrakte aus der Pflanze enthielten diese Verbindung, und ihre Wirkung auf muskarinische AChR, die die Pupillengröße vergrößerte, wurde in der Vergangenheit in vielen europäischen Kulturen zur Steigerung der Attraktivität eingesetzt. Heute wird ACh manchmal bei Kataraktoperationen eingesetzt, um eine schnelle Verengung der Pupille zu bewirken. Es muss intraokular verabreicht werden, da die Cholinesterase der Hornhaut das topisch verabreichte ACh abbaut, bevor es ins Auge diffundieren kann. Es wird unter dem Handelsnamen Miochol-E (CIBA Vision) verkauft. Ähnliche Medikamente werden zur Einleitung der Mydriasis (Pupillenerweiterung) bei der Herz-Lungen-Wiederbelebung und in vielen anderen Situationen verwendet.
Die Krankheit Myasthenia gravis, die durch Muskelschwäche und Müdigkeit gekennzeichnet ist, tritt auf, wenn der Körper in unangemessener Weise Antikörper gegen Acetylcholinrezeptoren produziert und so die ordnungsgemäße Acetylcholinsignalübertragung hemmt. Mit der Zeit wird die motorische Endplatte zerstört. Medikamente, die die Acetylcholinesterase kompetitiv hemmen (z. B. Neostigmin oder Physostigmin), sind bei der Behandlung dieser Störung wirksam. Sie geben dem endogen freigesetzten Acetylcholin mehr Zeit, mit seinem jeweiligen Rezeptor zu interagieren, bevor es von der Acetylcholinesterase in der Gap Junction inaktiviert wird.
Die Blockierung, Behinderung oder Nachahmung der Wirkung von Acetylcholin hat in der Medizin viele Anwendungen. Cholinesterasehemmer, ein Beispiel für Enzymhemmer, verstärken die Wirkung von Acetylcholin, indem sie seinen Abbau verzögern; einige wurden als Nervenkampfstoffe (Sarin- und VX-Nervengas) oder Pestizide (Organophosphate und Carbamate) eingesetzt. Klinisch werden sie zur Umkehrung der Wirkung von Muskelrelaxantien, zur Behandlung von Myasthenia gravis und bei der Alzheimer-Krankheit (Rivastigmin, das die cholinerge Aktivität im Gehirn erhöht) eingesetzt.
ACh-Rezeptor-Agonisten
Direkt wirkende
- Acetylcholin
- Bethanchol
- Carbachol
- Cevimelin
- Pilocarpin
- Suberylcholin
Indirekt wirkend (reversibel)
Hemmt reversibel das Enzym Acetylcholinesterase (das Acetylcholin abbaut), und erhöht dadurch den Acetylcholinspiegel.
- Ambenomium
- Donepezil
- Edrophonium
- Galantamin
- Neostigmin
- Physostigmin
- Pyridostigmin
- Rivastigmin
- Tacrin
- Carbamat-Insektizide (Aldicarb)
Indirekt wirkend (irreversibel)
Semi-hemmen dauerhaft das Enzym Acetylcholinesterase.
- Echothiophat
- Isoflurophat
- Organophosphat-Insektizide (Malathion, Parathion, Azinphos Methyl, Chlorpyrifos, u.a.)
Reaktivierung der Acetylcholin-Esterase
- Pralidoxim
ACh-Rezeptor-Antagonisten
Antimuskarinika
- Atropin
- Ipratropium
- Scopolamin
- Tiotropium
Ganglionäre Blocker
- Mecamylamin
- Hexamethonium
- Nikotin (in hohen Dosen)
- Trimethaphan
Neuromuskuläre Blocker
- Atracurium
- Cisatracurium
- Doxacurium
- Metocurin
- Mivacurium
- Pancuronium
- Rocuronium
- Succinylcholin
- Tubovurarin
- Vecuronium
Andere? / Uncategorized / Unknown
- Surugatoxin
- Organophosphate blockieren den Abbau von Acetylcholin. Tetrachlorvinphos und andere Organophosphate blockieren die Acetylcholinesterase, ein Enzym, das Acetylcholin abbaut.
Neuromodulatorische Wirkungen
Im zentralen Nervensystem hat ACh eine Vielzahl von Wirkungen als Neuromodulator.
Aufgrund seiner herausragenden Rolle beim Lernen ist ACh natürlich an der synaptischen Plastizität beteiligt. Es hat sich gezeigt, dass es die Amplitude der synaptischen Potenziale nach einer Langzeitpotenzierung in vielen Regionen, einschließlich des Gyrus dentatus, CA1, des piriformen Kortex und des Neokortex, erhöht. Diese Wirkung tritt höchstwahrscheinlich entweder durch die Verstärkung der Ströme über NMDA-Rezeptoren oder indirekt durch die Unterdrückung der Adaptation auf. Die Unterdrückung der Adaptation wurde in Hirnschnitten der Regionen CA1, cingulärer Kortex und piriformer Kortex sowie in vivo im somatosensorischen und motorischen Kortex der Katze durch Verringerung der Leitfähigkeit spannungsabhängiger M-Ströme und Ca2+-abhängiger K+-Ströme nachgewiesen.
Acetylcholin hat auch andere Auswirkungen auf die Erregbarkeit von Neuronen. Seine Anwesenheit bewirkt eine langsame Depolarisation durch Blockierung eines tonisch aktiven K+-Stroms, was die neuronale Erregbarkeit erhöht. Paradoxerweise erhöht es die Spiking-Aktivität in hemmenden Interneuronen und verringert gleichzeitig die Stärke der synaptischen Übertragung von diesen Zellen. Diese Verringerung der synaptischen Übertragung tritt auch selektiv bei einigen erregenden Zellen auf: Sie wirkt sich beispielsweise auf intrinsische und assoziative Fasern in der Schicht Ib des piriformen Kortex aus, hat aber keine Auswirkungen auf afferente Fasern in der Schicht Ia. Eine ähnliche laminare Selektivität wurde im Gyrus dentatus und in der Region CA1 des Hippocampus nachgewiesen. Eine Theorie zur Erklärung dieses Paradoxons geht davon aus, dass die Acetylcholin-Neuromodulation im Neokortex die Einschätzung der erwarteten Ungewissheit moduliert und im Gegensatz zu Noradrenalin (NE)-Signalen für unerwartete Ungewissheit steht. Beide würden dann die Stärke der synaptischen Übergänge vermindern, aber ACh wäre dann notwendig, um den Effekten von NE beim Lernen eines als verrauscht verstandenen Signals entgegenzuwirken.
Siehe auch
- Cholinerge
- Cholinerge Medikamente
- Cholinomimetische Medikamente
- Cholinerge Nerven
- Neuromodulation
Quellen
- Brenner, G. M. und Stevens, C. W. (2006). Pharmakologie, 2. Auflage. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company (Elsevier). ISBN 1-4160-2984-2
- Canadian Pharmacists Association (2000). Compendium of Pharmaceuticals and Specialties (25. Aufl.). Toronto, ON: Webcom. ISBN 0-919115-76-4
- Carlson, NR (2001). Physiology of Behavior-7th ed. Needham Heights, MA: Allyn and Bacon. ISBN 0-205-30840-6
- Gershon, Michael D. (1998). The Second Brain. New York, NY: HarperCollins. ISBN 0-06-018252-0
- Hasselmo, ME (1995). Neuromodulation und kortikale Funktion: Modeling the physiological basis of behavior. Behav. Brain Res. 67: 1-27
- Yu, AJ & Dayan, P (2005). Ungewissheit, Neuromodulation und Aufmerksamkeit. Neuron 46: 681-692.
- Washington University (St. Louis) writeup
- Link-Seite zu externen chemischen Quellen.
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Cholinergics |
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Rezeptor-Liganden |
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