Vipom
Pankreascholera,84 auch wässriger Durchfall, Hypokaliämie und Achlorhydrie (WDHA)-Syndrom oder Verner-Morrison-Syndrom85 genannt, ist eine sekretorische Durchfallerkrankung in Verbindung mit Pankreasneoplasmen. Die sekretorische Diarrhoe in Verbindung mit einem Nicht-B-Zell-Tumor der Bauchspeicheldrüse bei Erwachsenen wurde erstmals 1958 von Verner und Morrison beschrieben.86 Einer der von ihnen beschriebenen Patienten war eine 19-jährige Frau. Es ist heute allgemein anerkannt, dass VIP der wichtigste Mediator bei der Entstehung der Diarrhöe ist.87 Bei Erwachsenen sind etwa 50 % der VIP-produzierenden Tumore bösartig, die übrigen sind auf Adenome, Hyperplasie oder nicht-pankreatische Ganglioneurome zurückzuführen.88 Die meisten VIP-produzierenden Neoplasmen bei Kindern sind neurogenen Ursprungs und umfassen Ganglioneuroblastome, Ganglioneurome und Neuroblastome.24,89,90 Seltene Fälle wurden in Verbindung mit Neurofibromatose und Phäochromozytom berichtet.24 Es wurden 64 Fälle von VIPoma im Kindesalter berichtet.24 Nur bei zwei dieser Kinder waren primäre Pankreasinselzell-Läsionen nachweisbar. 1979 berichteten Ghishan et al.91 als erste über den Zusammenhang zwischen anhaltendem wässrigem Durchfall und erhöhten VIP-Werten im Plasma sowie einer Nicht-B-Zell-Hyperplasie der Pankreasinseln. Bei ihrem Patienten handelte es sich um einen 3 Monate alten Säugling, der im Alter von 2 Wochen mit sekretorischem Durchfall begann. Nach einer 95-prozentigen Pankreatektomie kehrten die VIP-Plasmaspiegel auf den Normalwert zurück. Brenner et al.92 beschrieben ein 15-jähriges Mädchen mit massiven wässrigen und eiweißverlierenden Durchfällen, bei dem ein Inselzelltumor mit hohen VIP-Spiegeln festgestellt wurde. Eine subtotale Pankreatektomie war erforderlich, um den Tumor zu entfernen. Bis zu 6 Jahre später kam es zu keinem Rezidiv.
VIP besteht aus 28 Aminosäuren. Da die Aminosäuresequenz von VIP der von Sekretin und Glucagon ähnelt,93 hat VIP ähnliche endokrine Funktionen wie Sekretin, z. B. eine erhöhte Bikarbonatausscheidung der Bauchspeicheldrüse und eine Hemmung der durch Pentagastrin und Histamin stimulierten Magensäuresekretion. VIP hat auch eine glukagonähnliche Wirkung bei abnormaler Glukosetoleranz. Es stimuliert zyklisches Adenosinmonophosphat in Darmepithelzellen, was zu einer erhöhten Sekretion von Wasser und Elektrolyten in den Dünndarm führt, die die normale Reabsorptionskapazität des Dickdarms übersteigt.94 Zu den allgemeinen physiologischen Wirkungen von VIP gehören Vasodilatation im systemischen und splanchnischen Gefäßbett, Bronchodilatation, Immunsuppression, Hormonsekretion und erhöhte Magenmotilität. VIP spielt eine zentrale Rolle bei der Regulierung des Schlafs, des zirkadianen Rhythmus und der neuroendokrinen Kontrolle der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse.95 VIP ist im gesamten Körper weit verbreitet und wird normalerweise in den Ganglienzellen des autonomen Nervensystems, im Nebennierenmark, im Gehirn, in der Blase und vor allem im Magen-Darm-Trakt gefunden.96 Seit der ersten Klonierung des VIP-Gens97 und der chromosomalen Lokalisierung98 wurden viele wichtige Fortschritte im Verständnis der Molekularbiologie von VIP gemacht, einschließlich der Genregulation durch Innervation und hormonelle Steuerung, Spleißmechanismen und neu entdeckte regulatorische Stellen.
Klinisch gesehen sind die auffälligsten Merkmale des VIPoms profuse Diarrhöe, Hypochlorhydrie, Hypokaliämie und metabolische Azidose. Weitere beschriebene Merkmale sind spontane Hautrötungen, hypokaliämische Niereninsuffizienz, verminderte oder fehlende Magensäuresekretion, Diabetes mellitus, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie und exzessives Weinen.96
Die Diagnose eines VIPoms wird anhand des klinischen Bildes in Verbindung mit erhöhten Plasmakonzentrationen von VIP durch Radioimmunoassay gestellt. Zu den bestätigenden Laborbefunden gehören hypokaliämische Azidose, prärenale Azotämie und verminderte Magensekretion. Tabelle 84-2 fasst die Symptome und Laborbefunde bei VIPoma zusammen. Die Katecholaminwerte sollten bestimmt werden. Sobald die Diagnose VIPom bestätigt ist, muss festgestellt werden, ob der Tumor im Pankreas oder an einer anderen Stelle, z. B. einem paraspinalen Ganglioneurom, lokalisiert ist. Computertomographie und Somatostatinrezeptor-Szintigraphie sind bei der Beurteilung angezeigt (Abbildung 84-2). Wenn das Pankreas das vermutete Ursprungsorgan ist, kann eine selektive Arteriographie den Tumor lokalisieren. Eine transhepatische Pfortaderentnahme für VIP kann dazu beitragen, den Tumor vor der Operation zu lokalisieren.99 Zu diagnostischen Zwecken ist häufig eine chirurgische Exploration erforderlich. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch den immunzytochemischen Nachweis von neuronenspezifischer Enolase und VIP im Neoplasma sowie durch die Elektronenmikroskopie für sekretorische Granula.1,88
Es ist wichtig, dass Dehydratation und Elektrolyt-Ungleichgewicht vor der Operation korrigiert werden. Viele palliative Mittel zur Linderung der Symptome wurden mit einigem Erfolg eingesetzt (Tabelle 84-3) und können Zeit für weitere diagnostische Untersuchungen zur Lokalisierung des Tumors schaffen. Der wirksamste pharmakologische Antagonist von VIPomas ist das langwirksame Somatostatin-Analogon Octreotidacetat. Dieses Medikament wurde Patienten mit VIPom erfolgreich verabreicht, um die Peptidsekretion und den wässrigen Durchfall zu unterdrücken.41,87 Der Wirkmechanismus dieses Somatostatinanalogons besteht darin, die Freisetzung von VIP aus dem Tumor zu hemmen und die Darmsekretion auf der Ebene des Enterozyten zu hemmen. Die Plasmakonzentrationen von VIP bei Patienten, die mit Octreotidacetat behandelt werden, gehen in der Regel zurück, normalisieren sich aber nur bei 30 % der behandelten Patienten.100 Obwohl alle mit Octreotidacetat behandelten Patienten zunächst mit einer Verbesserung der Diarrhöe und niedrigeren VIP-Plasmaspiegeln reagierten, hatten einige Patienten eine kurzfristige Wirkung. In anderen Fällen wurde ein Rückfall der Diarrhöe und des VIP-Spiegels beobachtet.100 In solchen Fällen hat sich eine höhere Dosierung von Octreotidacetat in Kombination mit Kortikosteroiden als hilfreich erwiesen. Indomethacin kann in Fällen von VIPomen, die mit erhöhten Prostaglandin-E2-Spiegeln einhergehen, nützlich sein.101 Andere pharmakologische Wirkstoffe, einschließlich Clonidin, Phenothiazin, Lithiumcarbonat, Propranolol und Interferon, können bei ausgewählten Patienten, bei denen andere Therapien versagt haben, hilfreich sein.
Die definitivste Behandlung von VIPomen ist die Operation. Da die meisten VIPome bei Kindern neurogenen Ursprungs sind, befinden sie sich in der Regel in den Nebennieren oder im Retroperitonealbereich. Die Entfernung des Tumors mit oder ohne begleitende Chemotherapie ist angezeigt. Der von Ghishan et al.91 berichtete Säugling mit VIPoma starb nach einer 95%igen Pankreatektomie an Sepsis. Die histopathologische Untersuchung ergab eine Hyperplasie der Nicht-B-Inselzellen. Bei dem von Brenner et al.92 beschriebenen 15-jährigen Mädchen mit VIPom wurde ein großer Tumor am Körper und am Schwanz des Pankreas festgestellt. Die mikroskopische Untersuchung ergab einen Tumor aus Inselzellen. Da der Tumor in 1 von 25 perisplenischen Lymphknoten und auch in einer kleinen Pankreasvene gefunden wurde, lautete die Diagnose Inselzellkarzinom. Eine 85%ige distale Pankreatektomie führte bei diesem Patienten zur vollständigen Heilung. Da die Erfahrung mit primären Pankreas-VIPomen bei Kindern äußerst begrenzt ist, stammen die Informationen über diese Art von Pankreasneoplasie aus der Literatur für Erwachsene. Diese Art der sekretorischen Neubildung findet sich gewöhnlich in den distalen zwei Dritteln des Pankreas. Bei 80 % der Patienten wurden isolierte, einzelne Tumore festgestellt. Etwa die Hälfte aller VIPome ist gutartig. Bei 25 % der Tumoren handelt es sich um eine Inselzellhyperplasie.96 Eine vollständige Heilung kann bei einer subtotalen (85 %) Pankreatektomie bei bioptisch nachgewiesener Inselzellhyperplasie erwartet werden.1,96 Die Entfernung des bösartigen Primärtumors ist auch bei Vorhandensein von Lebermetastasen angezeigt, um die Größe des Tumors für eine anschließende Chemotherapie zu reduzieren. Die Kombination aus 5-Fluorouracil, Streptozotocin und Interferon-α hat Berichten zufolge eine Ansprechrate von mehr als 65 %.82,83,102