Protopopow wurde 1907 als Mitglied der zentralistischen Oktobrist-Partei zum Delegierten für den Dritten und Vierten Dumas gewählt. Im Jahr 1912 wurde Protopopow zum Marschall des Adels von Karsunsky Uyezd gewählt. 1916 wurde er zum Marschall des Gouvernements Simbirsk gewählt und wurde außerdem Präsident des Rates der metallverarbeitenden Industrie, der von den von deutschen Syndikaten abhängigen Banken kontrolliert wurde.
Im November 1913 oder Mai 1914 wurde Protopopow zum Vizepräsidenten der Reichsduma unter Michail Rodzianko ernannt und diente von 1914 bis 1916 als stellvertretender Sprecher. Protopopow gründete eine von den Banken finanzierte Zeitung Russkaja Wolja („Der Wille Russlands“) und ernannte Nikolaj Gredeskul und Alexander Amfiteatrow zu Journalisten. Nach Angaben von Joseph T. Fuhrmann war Protopopow ab Ende 1915 sechs Monate lang in der Klinik von Peter Badmajew untergebracht. Im Frühjahr 1916 führte Protopopow auf Ersuchen von Rodzianko zusammen mit Pawel Miljukow eine Delegation von Duma-Mitgliedern an, um die Beziehungen zu den Entente-Mächten, Russlands westlichen Verbündeten im Ersten Weltkrieg, zu stärken. Protopopow traf mit dem deutschen Industriellen und Politiker Hugo Stinnes, dem Bankier Fritz M. Warburg und dem schwedischen Außenminister Knut Wallenberg zusammen. Nach seiner Rückkehr aus Frankreich und dem Vereinigten Königreich wurde Protopopow von den pro-britischen russischen Liberalen heftig angefeindet und behauptete zu seiner Verteidigung, Warburg habe die Gespräche initiiert. Protopopovs geheime Kontakte über Frieden und einen Tausch zwischen Russland und Deutschland wurden zu einem Skandal, der laut der New York Times ein Zeichen für die Annäherung zwischen der russischen und der deutschen Regierung war. Protopopow wurde allgemein verdächtigt, Kontakte zum deutschen Diplomaten Hellmuth Lucius von Stoedten zu unterhalten. Im Jahr 1925 schrieb der nationalsozialistische Journalist Theodor Fritsch die Geschichte um und behauptete, Warburg habe das kaiserliche Deutschland ruiniert, die kommunistische Sache gefördert und den gesamten Verlauf der europäischen Geschichte verändert.)
InnenministerBearbeiten
Alexander Protopopow und zwei Adjutanten, September 1916
Am 20. Juli 1916 traf Protopopow offiziell mit Zar Nikolaus II. zusammen, der ihn als „einen Mann, den ich sehr mag“ bezeichnete. Alexander Kerenski hatte ihn als „gut aussehend, elegant, fesselnd …. mäßig liberal und immer angenehm“ beschrieben. Wiederholt drängte Kaiserin Alexandra ihren Mann, Protopopow zum Innenminister zu ernennen, da die Besetzung eines Schlüsselpostens mit dem Vizepräsidenten der Duma die Beziehungen zwischen der Duma und der Monarchie verbessern könnte. Obwohl Nikolaus von Protopopovs Charme beeindruckt war, zweifelte er zunächst an seiner Eignung für ein Amt, das in einer Zeit der Instabilität und des Mangels auch die Verantwortung für die Polizei und die Lebensmittelversorgung beinhaltete. Protopopow hatte keine bürokratische Erfahrung und wusste wenig über die Polizei. Dennoch genehmigte der Zar seine Ernennung zum Leiter des Innenministeriums irgendwann zwischen dem 16. und 20. September 1916. Richard Pipes zufolge erhielt Protopopow einen Freibrief für die Führung des Landes. Obwohl er früher als recht liberal galt, sah Protopopow seine neue Aufgabe darin, die zaristische Autokratie zu bewahren. In Abwesenheit des Zaren im Hauptquartier der Stawka wurde die Regierung Russlands als eine Art persönliche Angelegenheit zwischen der Kaiserin, Grigori Rasputin und Protopopow mit der Unterstützung von Anna Wyrubowa geführt. Protopopow setzte die reaktionäre Politik seines Vorgängers Boris Stürmer mit Unterstützung der Kaiserin fort.
Nach Angaben von Rodzianko und Bernard Pares war Protopopov zu diesem Zeitpunkt psychisch labil und seine Reden waren inkohärent. „Trotz seiner Planung auf dem Papier scheint er nie einen wirksamen Vorschlag für die Lösung eines der ernsten und kritischen Probleme gehabt zu haben, die er zu lösen hatte. Im Oktober schlug Protopopow vor, dass eine Gruppe von Petrograder Bankiers das gesamte russische Brot aufkaufen und im ganzen Land verteilen sollte. Protopopow ordnete die Freilassung von Wladimir Suchomlinow an, dem ehemaligen Kriegsminister, der in einem aufsehenerregenden Skandal wegen des Vorwurfs des Hochverrats und des Machtmissbrauchs verhaftet worden war und dem die Verantwortung für die zahlreichen frühen Niederlagen Russlands im Ersten Weltkrieg angelastet wurde. Als die russische Öffentlichkeit erfuhr, dass Protopopow den inzwischen verwahrlosten und verachteten Suchomlinow in seiner Wohnung besucht hatte, wurde er in der Duma heftig kritisiert und schadete dem Ansehen der Regierung. Protopopow beabsichtigte, öffentliche Organisationen, insbesondere Zemgor und die Komitees der Kriegsindustrie, zu unterdrücken, um die Unterstützung der Geschäftswelt zurückzugewinnen, die er besser als alles andere kannte. Im November beantragte Protopopow die Auflösung der Duma.
Alexander Trepow, der neue Ministerpräsident, teilte Protopopow mit, er wolle, dass er seinen Posten im Innenministerium aufgebe und das Handelsministerium übernehme, aber Protopopow lehnte ab. Im November 1916 machte Trepow die Entlassung Protopopows zur Bedingung für die Übernahme des Ratsvorsitzes. Die Kaiserin, die Trepow nicht mochte, versuchte, Protopopow in seiner einflussreichen Position im Innenministerium zu halten. Am 14. November 1916 (O.S.) reiste Trepow in die Stawka, um mit dem Zaren über die sich verschärfende Krise infolge des Ersten Weltkriegs zu sprechen, drohte aber am nächsten Tag mit seinem Rücktritt. Am 17. November wurde Nikolai Pokrowski zum Außenminister ernannt, kündigte aber wegen Meinungsverschiedenheiten mit Protopopow viermal seinen Rücktritt an. Pokrowski befürwortete die Anwerbung amerikanischen Finanzkapitals für die russische Wirtschaft. Am 7. Dezember forderte das Kabinett Protopopow auf, zum Zaren zu gehen und zurückzutreten, aber er wurde stattdessen auf Wunsch der Zarin zum Minister ernannt. Im Dezember 1916 verbot Protopopow den Zemstvos, ohne die Anwesenheit von Polizeibeamten zu tagen. „Protopopow war der Meinung, dass diese Organisation von revolutionären Angestellten beherrscht wurde und dass die Forderung der Oppositionellen nach einer Beteiligung an der Lebensmittelversorgung im Allgemeinen politischen und nicht praktischen Zwecken diente. Als sich die Versorgungsprobleme als zu groß für Protopopow erwiesen, hob er die Meldepflicht für jüdische Einwohner Moskaus und anderer Städte auf.
Protopopow wurde häufig von Peter Badmajew behandelt, einem Quacksalber, der der russischen Zarenfamilie nahestand.