Verwendung von Aripiprazol bei der Behandlung von Schizophrenie: Konsensbericht
Das vorteilhafte Nutzen-Risiko-Profil atypischer Antipsychotika gegenüber konventionellen Wirkstoffen spiegelt sich in den Empfehlungen wider, atypische Wirkstoffe nicht nur als Erstlinientherapie der Schizophrenie im Allgemeinen einzusetzen, sondern auch bei Patienten, bei denen inakzeptable unerwünschte Wirkungen auftreten (hauptsächlich EPS mit konventionellen Wirkstoffen), bei Patienten, die einen Rückfall erleiden und bei denen zuvor ein unbefriedigendes Symptommanagement festgestellt wurde, sowie bei Patienten, bei denen Sicherheitsprobleme mit anderen Wirkstoffen aufgetreten sind.Aripiprazol wurde im Juni 2004 für die Verwendung in der EU zugelassen. Aufgrund des günstigen Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofils von Aripiprazol gehört es zu den Medikamenten der ersten Wahl bei Schizophrenie und kann für Patienten mit einer erstmals auftretenden Psychose oder für Patienten, die unter der Behandlung mit anderen antipsychotischen Medikamenten Probleme mit Nebenwirkungen hatten, eine besonders attraktive Wahl sein. Aripiprazol lässt sich bequem einmal täglich einnehmen und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Aus der US-amerikanischen BETA-Studie (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole), einer achtwöchigen klinischen Studie zur Wirksamkeit von Aripiprazol, die ambulant durchgeführt wurde, geht hervor, dass 64 % der Patienten und 55 % der Betreuer Aripiprazol im Fragebogen zur Arzneimittelpräferenz die höchste Bewertung von viel besser als ihre vorherige Medikation gaben. In der BETA-Studie wurden >1200 ambulante Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung von ihrer bisherigen antipsychotischen Medikation auf Aripiprazol umgestellt, weil ihre Wirksamkeit nicht optimal war und/oder sie die Nebenwirkungen nicht ertragen konnten. Eine weitere Gruppe von Patienten (n = 302) wurde auf ein anderes Antipsychotikum als Aripiprazol umgestellt (Olanzapin, Risperidon, Quetiapin oder Ziprasidon); nur 34 % der Patienten und 19 % der Pflegekräfte in dieser Gruppe waren der Ansicht, dass sie auf ein wesentlich besseres als das vorherige Medikament umgestellt worden waren.
Die in dem vorliegenden Konsensbericht enthaltenen Empfehlungen beruhen auf den klinischen Erfahrungen, die Experten für die Behandlung der Schizophrenie mit Aripiprazol in der Praxis gesammelt haben. Das Hauptziel dieser Leitlinien ist es, einfache und klare Indikationen für den Einsatz von Aripiprazol bei der Behandlung der Schizophrenie zu geben. Es werden zwei unterschiedliche Behandlungsphasen betrachtet: die Behandlung der akuten Episode und die langfristige Erhaltungstherapie zur Verhinderung von Rückfällen. Es muss betont werden, dass die optimale Dosierung von Aripiprazol von den Merkmalen jedes Patienten, den vorliegenden Symptomen und dem Behandlungsumfeld abhängt. Faktoren wie Alter, frühere Behandlungen, Medikamentenempfindlichkeit, Familienanamnese, Komorbiditäten und gleichzeitige Behandlungen müssen alle berücksichtigt werden. Dosierungsanpassungen sind nicht routinemäßig aufgrund von Alter, Geschlecht, Rasse oder Nieren- oder Leberfunktionsstörungen angezeigt, aber die normale Aripiprazol-Dosis sollte um mindestens die Hälfte reduziert werden, wenn potenzielle Cytochrom-P450-Enzym (CYP) 3A4-Inhibitoren, wie Ketoconazol, oder potenzielle CYP2D6-Induktoren, wie Fluoxetin oder Paroxetin, gleichzeitig verabreicht werden. Wenn ein potenzieller CYP3A4-Induktor wie Carbamazepin zur Therapie mit Aripiprazol hinzugefügt wird, sollte die Aripiprazol-Dosis erhöht (im speziellen Fall von Carbamazepin verdoppelt) werden. Die Behandlung von Begleitsymptomen und unerwünschten Wirkungen bei mit Aripiprazol behandelter Schizophrenie ist in Tabelle 2 dokumentiert und gilt für alle im Folgenden behandelten Patientengruppen. Unsere Empfehlungen ähneln denen der jüngsten britischen Konsensus-Leitlinien und spiegeln auch die in der BETA-Studie berichtete Praxis wider.
Aktive Psychosen beeinträchtigen den funktionellen Status und die Lebensqualität der Patienten, und die damit verbundenen Verhaltensweisen können eine Gefahr für die Sicherheit von sich selbst und anderen darstellen. Das Ziel der Behandlung einer akuten Episode ist die rasche Linderung der positiven psychotischen Symptome und der Unruhe, gefolgt von einer Stabilisierung und der Vorbereitung des Patienten auf eine langfristige Erhaltungstherapie. Ein rasches Eingreifen bei Patienten mit akuten Symptomen ist sehr wichtig, da eine Verzögerung bei der Einleitung einer medikamentösen Behandlung zu einem schlechteren langfristigen Ergebnis führt. Ein weiterer wichtiger Punkt in diesem Zusammenhang ist, dass die Behandlung der Schizophrenie ein lebenslanger Prozess ist. Jede Schizophrenie-Therapie sollte, wenn möglich, von Anfang an auf die langfristige Erhaltungsphase ausgerichtet sein. Wir betonen, wie wichtig es ist, eine therapeutische Allianz zu entwickeln, indem der Patient und seine Familie in eine kooperative Behandlungsbeziehung einbezogen werden. Es ist wichtig, dass es keine Lücken in der Leistungserbringung gibt, da die Patienten nach der Entlassung rückfallgefährdet sind und Unterstützung bei der Anpassung an das Leben in der Gemeinschaft benötigen.
Patienten, die eine erste Schizophrenie-Episode erleben, reagieren wahrscheinlich empfindlicher auf unerwünschte Ereignisse der Behandlung, die sich in der Folge auf die künftige Therapietreue und die langfristige Prognose auswirken können. In Übereinstimmung mit der britischen Konsensgruppe sind wir der Ansicht, dass sich das günstige, leicht zu handhabende Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Aripiprazol bei diesen Patienten als besonders vorteilhaft erweisen könnte.
In Italien ist Aripiprazol in den Dosierungen 5 mg, 10 mg und 15 mg erhältlich. Der Hersteller empfiehlt eine Anfangsdosis von 10-15 mg/Tag und eine Zieldosis von 15 mg/Tag. In klinischen Studien hat sich Aripiprazol in einem Dosisbereich von 10-30 mg/Tag als wirksam erwiesen, und obwohl höhere Dosen als die empfohlene Zieldosis von 10-15 mg/Tag in Dosisfindungsstudien nicht notwendigerweise eine größere Wirksamkeit gezeigt haben, müssen einige Patienten möglicherweise von der 15-mg-Tagesdosis hochtitriert werden.
Die Kontrolle der Erregung zu Beginn der Behandlung einer akuten Episode ist äußerst wichtig. Da Aripiprazol kein Sedativum ist und eine geringe Affinität zu Histamin- und Muscarinrezeptoren aufweist, müssen Patienten, die mit Aripipiprazol behandelt werden, möglicherweise mit sedierenden Medikamenten behandelt werden, um Angst oder Unruhe zu kontrollieren. Es wird empfohlen, die Aripiprazol-Therapie mit einem Benzodiazepin oder einem Arzneimittel mit antihistaminischen oder anticholinergen Eigenschaften wie Hydroxyzin, Niaprazin, Diphenhydramin oder Chlorpromazin (bei behandlungsresistenten Patienten, bei denen die Verwendung von zwei Neuroleptika angezeigt sein kann) zu ergänzen. Außerdem wird empfohlen, für die meisten stationären Patienten mit akuten Episoden Aripiprazol in einer Dosierung von 30 mg/Tag in Betracht zu ziehen, das möglicherweise eine stärker sedierende Wirkung hat als niedrigere Dosen. Die Behandlung mit Aripiprazol kann sowohl stationär als auch ambulant begonnen werden, wobei für ambulante Patienten eine langsamere Steigerung der Höchstdosis empfohlen wird. Wie bei anderen Antipsychotika sollten ambulante Patienten, die mit einer Aripiprazol-Behandlung beginnen, in den ersten 2 bis 3 Wochen der Behandlung regelmäßig telefonisch oder auf andere Weise mit den Betreuern überwacht werden. In Tabelle 3 sind die vorgeschlagenen Aripiprazol-Dosierungen und -Verabreichungsschemata aufgeführt, die sich unserer Erfahrung nach bei der Behandlung der akuten Episode bei Schizophreniepatienten bewährt haben.
Behandlungsnaive und arzneimittelfreie Patienten. Da behandlungsunwillige Patienten in der Regel zum ersten Mal eine psychotische Episode erleben, ist ein rasches Eingreifen unerlässlich, um den Schweregrad der akuten Episode zu verringern; ebenso wichtig ist es jedoch, sicherzustellen, dass die Diagnose Schizophrenie korrekt gestellt wird. Wenn die Diagnose Schizophrenie bestätigt wurde, sollte Aripiprazol als Erstlinientherapie gewählt werden. Patienten mit einer ersten Episode sollten mit einer Anfangsdosis von 10-15 mg/Tag behandelt werden, aber bei arzneimittelempfindlichen Patienten kann die empfohlene Anfangsdosis 5 mg/Tag für 1 oder 2 Wochen betragen, wonach die Notwendigkeit einer Dosissteigerung auf 10 oder 15 mg/Tag geprüft werden sollte. Da Aripiprazol in den empfohlenen therapeutischen Dosen keine signifikante sedierende Wirkung zu haben scheint, kann eine zusätzliche Sedierung erforderlich sein, insbesondere bei unruhigen Patienten. Benzo-Diazepine (Lorazepam) wurden in diesem Zusammenhang ausgiebig eingesetzt. Alternativ dazu wurden Medikamente wie Valproinsäure und Gabapentin zur Kontrolle der Erregung eingesetzt. Bei unruhigen, aggressiven, nicht behandlungsbedürftigen Patienten ist es vorzuziehen, die Behandlung, wenn möglich, im Krankenhaus zu beginnen und die anschließende Dosisanpassung bei Stabilisierung der Symptome ambulant vorzunehmen.
Das Auftreten einer akuten Episode bei einem Patienten, der derzeit keine Medikamente einnimmt, aber früher mit einem Antipsychotikum behandelt wurde, kann eine Anfangsdosis von 15 mg/Tag erfordern. Wenn die Kontrolle der Erregung ein großes Problem darstellt, kann die Höchstdosis von 30 mg/Tag, die eine gewisse sedierende Wirkung haben kann, am zweiten Tag im Krankenhaus erreicht werden. Wenn bei hohen Aripiprazol-Dosen Verträglichkeitsprobleme auftreten, empfehlen wir, die Dosis zu reduzieren (von 30 mg/Tag auf 15 mg/Tag oder von 15 mg/Tag auf 10 mg/Tag). Nach unserer Erfahrung wird Aripiprazol 30 mg/Tag im Allgemeinen gut vertragen, und es wurden keine signifikanten Unterschiede im Auftreten unerwünschter Wirkungen im Bereich von 10-30 mg/Tag festgestellt. Wie bereits erwähnt, kann Lorazepam zur Kontrolle der Unruhe während der akuten Phase mit guten Ergebnissen eingesetzt werden; alternativ können Medikamente wie Valproinsäure oder Gabapentin verwendet werden.
Geringfügig/nicht konforme Patienten. Bei einem Patienten mit geringer/nicht vorhandener Compliance, der während der Therapie mit seinem derzeit verordneten Antipsychotikum einen Rückfall erleidet, ist es wichtig, herauszufinden, wann die Behandlung unterbrochen wurde (wie lange der Patient bereits medikamentenfrei war) und warum die Behandlung unterbrochen wurde. Zu den Gründen für die geringe/nicht vorhandene Therapietreue können Rest- oder Refraktärsymptome und unerwünschte Wirkungen der Behandlung gehören. Bei dieser Patientengruppe ist es wichtig, sich der Verwendung eines früheren Antipsychotikums und seiner möglichen Auswirkungen auf die verschiedenen Neurotransmittersysteme bewusst zu sein. Entzugssymptome sind nicht ungewöhnlich, wenn die zuvor verabreichten Medikamente eine starke antihistaminische oder anticholinerge Wirkung hatten. Die gleichzeitige Verabreichung von Beruhigungsmitteln (Benzodiazepinen) während des Rückfalls wird daher empfohlen.
Die Aripiprazol-Dosierungen für Patienten mit geringer/nicht vorhandener Compliance sind ähnlich denen, die für den medikamentenfreien, agitierten Akutpatienten empfohlen werden. Wenn die Kontrolle der Erregung ein Problem darstellt, kann die maximale Dosis von 30 mg/Tag an Tag 2 im Krankenhaus erreicht werden. Aus Sicherheitsgründen kann bei ambulanten Patienten mit akuter Erregung und geringer bzw. fehlender Therapietreue eine anfängliche Aripiprazol-Dosis von 15 mg/Tag verwendet werden, die je nach klinischem Ansprechen auf die Behandlung schrittweise auf 30 mg/Tag erhöht werden kann.
Bei nicht erregten Patienten wird eine Anfangsdosis von 10 mg/Tag empfohlen, die nach 2 Wochen überprüft wird, um die Dosis bei Bedarf auf 15 mg/Tag zu erhöhen. Bei unzureichendem therapeutischen Ansprechen kann die Dosis auf bis zu 30 mg/Tag erhöht werden. Treten Verträglichkeitsprobleme auf, wird empfohlen, die Dosis auf 10 mg/Tag zu reduzieren.
Um einen Rückfall bei schizophrenen Patienten zu vermeiden, ist es wichtig, die antipsychotische Behandlung nach der Stabilisierung des Patienten nach einer akuten Episode fortzusetzen. Allerdings kann es selbst bei relativ stabilen Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit einem anderen Antipsychotikum (in der Regel ein Antipsychotikum der zweiten Generation) erhalten, erforderlich sein, auf Aripiprazol umzusteigen, weil die Wirksamkeit nachlässt oder unerwünschte Wirkungen der Behandlung auftreten. Dazu können EPS, Gewichtszunahme, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, kardiovaskuläre Erkrankungen und ein Anstieg des Serumprolaktins gehören. Weitere Gründe können eine geringe Therapietreue, ein unvollständiges Ansprechen auf die Behandlung oder eine nicht zufriedenstellende Lebensqualität sein. Zu den wichtigsten Stärken von Aripiprazol gehören seine Wirksamkeit hinsichtlich positiver und negativer Symptome, kognitive Vorteile und sein günstiges Verträglichkeitsprofil in Bezug auf EPS, Gewicht, Lipidprofile und Prolaktinspiegel. In Bezug auf die Sicherheit könnte das günstige Stoffwechselprofil von Aripiprazol als wichtiger Faktor für die Langzeitbehandlung angesehen werden. Darüber hinaus kann das Fehlen sedierender Wirkungen bei klinisch wirksamen Dosen (10 mg/Tag und 15 mg/Tag) dazu beitragen, Patienten zur Fortsetzung der Erhaltungstherapie mit Aripiprazol zu motivieren. Bei der Erwägung einer Erhaltungstherapie ist auch zu bedenken, dass der Patient, sobald die Hauptsymptome – positive und negative – unter Kontrolle sind, von einer Kombination aus Pharmakotherapie und psychosozialer Behandlung stark profitiert. Diese Strategie sollte den Patienten helfen, das Potenzial für ein verbessertes soziales Funktionieren auszuschöpfen, das durch das breite Wirkungsspektrum von Aripiprazol ermöglicht wird.
Wechselstrategie. Ein Rückfall kann während der Therapie mit einem antipsychotischen Wirkstoff als Folge mangelnder Wirksamkeit der Medikation oder aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung auftreten. Wenn der Rückfall auf eine falsche Anwendung der Therapie zurückzuführen ist, sollte die vorherige antipsychotische Behandlung angepasst und neu bewertet werden, bevor die Medikation gewechselt wird. Ebenso sollten die Gründe für die Nichteinhaltung der Therapie verstanden werden, bevor eine Änderung der Behandlung vorgenommen wird. Nachdem bestätigt wurde, dass die Therapietreue akzeptabel war und die vorherige Behandlung korrekt durchgeführt wurde, kann eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum empfohlen werden.
Bei einer Umstellung des Behandlungsschemas bei einem derzeit medikamentös behandelten Patienten ist es wichtig, eine Strategie zu verfolgen, die mögliche Rebound-Reaktionen infolge der Umstellung auf ein Antipsychotikum mit einem anderen Rezeptorprofil vermeidet.
Tabelle 4 zeigt die von uns empfohlene Strategie für die Umstellung auf Aripiprazol von einem anderen Antipsychotikum. Obwohl es mehr als eine potenziell sichere Umstellungsstrategie gibt, empfehlen wir, wenn möglich, einen vorsichtigen, schrittweisen Ansatz zu wählen, der ein Auslaufen der ursprünglichen Medikation beinhaltet. Aus Sicherheitsgründen empfehlen wir außerdem, dass agitierte ambulante Patienten, die während einer adäquaten Erhaltungstherapie mit einem anderen Wirkstoff einen Rückfall erleiden, eine niedrigere Anfangsdosis von Aripiprazol erhalten als stationär behandelte Patienten (10 mg/Tag im Gegensatz zu 15 mg/Tag). Nicht-agitierte stationäre und ambulante Patienten, die eine akute Episode erleben, können von der gleichen Umstellungsstrategie profitieren, die für agitierte ambulante Patienten beschrieben wurde. Aripiprazol hat eine deutlich geringere histaminische und cholinerge Affinität als die meisten anderen Antipsychotika, und wenn die Umstellung zu schnell erfolgt, können Entzugserscheinungen beobachtet werden, insbesondere wenn das vorherige Antipsychotikum eine sedierende antihistaminische oder anticholinerge Wirkung hatte. Solche unerwünschten Wirkungen können durch die Verabreichung von Anticholinergika oder Antihistaminika kontrolliert werden, aber die Umstellung von Wirkstoffen mit starker anticholinerger und/oder antihistaminischer Wirkung muss langsam erfolgen und eine Überlappung der vorherigen Medikation mit Aripiprazol für 4-6 Wochen beinhalten, um ein Entzugssyndrom zu vermeiden, das das Wiederauftreten einer Psychose oder Unruhe, Akathisie, Angst oder Schlaflosigkeit nachahmen kann.
Ein weiterer Grund für eine schrittweise Umstellung auf Aripiprazol ist, dass es denkbar ist, dass Aripiprazol aufgrund seines partiellen Dopaminrezeptor-Agonismus eine übertriebene dopaminagonistische Aktivität entfaltet, wenn das erste Antipsychotikum zu schnell abgesetzt wird und eine Umgebung mit hochregulierten Dopaminrezeptoren zurückbleibt.
Außerdem kann die lange Halbwertszeit von Aripiprazol eine Behandlungsdauer von bis zu 7-10 Tagen erfordern, um eine adäquate antidopaminerge Aktivität zu erreichen, die eine rasche Verringerung der Dopaminblockade ausreichend kompensiert, wenn das erste Mittel abrupt abgesetzt wird. Unruhe im Verlauf einer antipsychotischen Behandlung kann fälschlicherweise als Anzeichen dafür interpretiert werden, dass das Medikament nicht wirksam ist. Es ist wichtig, sich darüber im Klaren zu sein, dass Antipsychotika in der Regel nach 1 bis 2 Wochen einen Steady-State erreichen und dass es daher ratsam ist, alle Symptome, die auf eine Verschlimmerung der Schizophrenie hindeuten könnten, in diesem Zeitraum zu überwachen und zu kontrollieren. Unsere Präferenz für einen konservativen Ansatz bei der Umstellung von Patienten auf Aripiprazol steht im Einklang mit den Empfehlungen in der Literatur, die einen konservativen Ansatz in Bezug auf Umstellungsstrategien für antipsychotische Wirkstoffe im Allgemeinen empfehlen.
Die Umstellungsstrategie auf Aripiprazol unterscheidet sich von der oben beschriebenen, wenn der Patient von Clozapin umgestellt wird. Da Clozapin auf Patienten beschränkt ist, die gegen andere Behandlungen resistent sind, sollte eine Umstellung auf ein anderes Antipsychotikum nur in Fällen mit schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit Clozapin empfohlen werden. Die Umstellung von Clozapin auf Aripiprazol sollte sehr langsam erfolgen. In einigen Fällen kann die Umstellung Monate dauern. Die klinische Erfahrung mit dieser Situation ist eher begrenzt, und wir haben festgestellt, dass es schwierig ist, Clozapin vollständig abzusetzen. Eine mögliche Strategie zur Verringerung der unerwünschten Wirkungen von Clozapin bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der antipsychotischen Wirksamkeit ist die Hinzufügung von Aripiprazol zu einer Clozapin-Erhaltungstherapie in niedriger Dosierung (50 % der üblichen Erhaltungsdosis).
In Übereinstimmung mit den Ergebnissen klinischer Studien gehören in unserer Praxis Kopfschmerzen, Übelkeit, Schlaflosigkeit und Akathisie zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen von Aripiprazol. Während der Umstellung auf Aripiprazol wurde bei unseren Patienten gelegentlich Durchfall beobachtet. Die Dosierung von 30 mg/Tag kann zu einer stärkeren Sedierung führen als niedrigere Dosen, ist aber dennoch gut verträglich. Die Behandlung von unerwünschten Wirkungen ist wichtig, um die Einhaltung des Behandlungsschemas aufrechtzuerhalten.
Kopfschmerzen und Übelkeit sind oft vorübergehend und verschwinden in der Regel nach ein paar Tagen der Behandlung. Falls Übelkeit auftritt, neigt sie dazu, hauptsächlich in den ersten Tagen der Behandlung aufzutreten und kann durch eine Verringerung der Aripiprazol-Dosis oder die Verabreichung des Arzneimittels mit Nahrung kontrolliert werden. Wenn diese Methoden nicht ausreichen, kann ein Antiemetikum erforderlich sein.
Schlaflosigkeit kann im Allgemeinen kontrolliert werden, indem entweder auf die morgendliche Verabreichung von Aripiprazol umgestellt wird oder ein Beruhigungsmittel, wie ein Benzo-Diazepin oder ein Antihistaminikum, verabreicht wird. Einige unserer Patienten haben über eine gute Linderung berichtet, wenn die einmal tägliche Dosis in zwei halbtägige Dosen aufgeteilt wird, die morgens und abends eingenommen werden.
Akathisie tritt bei einigen Patienten zu Beginn der Behandlung auf, ist im Allgemeinen vorübergehend und von leichtem bis mittlerem Schweregrad und kann mit Benzodiazepinen, β-Adrenozeptor-Antagonisten oder in einigen Fällen mit Gabapentin kontrolliert werden. Der Vorteil von Benzodiazepinen ist, dass sie auch Angst, Unruhe, Schlaflosigkeit, Anspannung und leichte Übelkeit bei Patienten mit einer akuten Episode kontrollieren können. Akathisie kann manchmal eine Verringerung der Aripiprazol-Dosis erforderlich machen, aber umgekehrt ist es unserer Erfahrung nach möglich, dass bei einer Akathisie, die einer Erregung sehr ähnlich ist, eine Verbesserung durch eine Erhöhung der Dosis erreicht werden kann.