Aripiprazol, ein Chinolinon-Derivat, ist ein atypisches Antipsychotikum, das für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Schizophrenie angezeigt ist. Aripiprazol 10 oder 15 mg einmal täglich ist bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung wirksam und gut verträglich. Obwohl Aripiprazol bisher nur bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, direkt mit Haloperidol und Olanzapin verglichen wurde, deuten die aktuellen Daten allgemein darauf hin, dass Aripiprazol ein vorteilhaftes Profil in Bezug auf ein geringes Potenzial für eine Körpergewichtszunahme aufweist. Eine Dosistitration ist nicht erforderlich, und das Medikament ist in den ersten Wochen der Behandlung wirksam. Um die Position von Aripiprazol im Vergleich zu anderen Antipsychotika vollständig zu definieren, sind direkte Vergleichsstudien mit atypischen Antipsychotika sowie Langzeitstudien (> oder =1 Jahr) erforderlich. Aripiprazol stellt eine wertvolle neue therapeutische Option für die Behandlung von Patienten mit Schizophrenie dar. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN: Aripiprazol ist ein Chinolinon-Derivat mit einer hohen Affinität für Dopamin-D2- und -D3-Rezeptoren sowie für Serotonin-5-HT1A-, 5-HT2A- und 5-HT2B-Rezeptoren. Der Wirkmechanismus von Aripiprazol ist noch nicht bekannt, aber es gibt Hinweise darauf, dass seine Wirksamkeit bei der Behandlung der positiven und negativen Symptome der Schizophrenie und seine geringere Neigung zu extrapyramidalen Symptomen (EPS) auf die partielle Agonistenaktivität von Aripiprazol an Dopamin-D2-Rezeptoren zurückzuführen sein könnten. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Aripiprazol an Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren als partieller Agonist wirkt, während Aripiprazol an Serotonin-5-HT2A-Rezeptoren ein Antagonist ist. Der wichtigste aktive Metabolit, Dehydro-Aripiprazol, hat eine Affinität zu Dopamin-D2-Rezeptoren und besitzt daher eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie die Ausgangssubstanz. Aripiprazol wird nach oraler Verabreichung rasch absorbiert. Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration beträgt 3 Stunden nach Verabreichung einer Mehrfachdosis von 10 oder 15 mg Aripiprazol, und die absolute orale Bioverfügbarkeit des Arzneimittels beträgt 87 %. Steady-State-Plasmakonzentrationen des Arzneimittels werden nach 14 Tagen erreicht; allerdings scheint sich das Arzneimittel in diesem Zeitraum zu akkumulieren, da die mittlere Spitzenplasmakonzentration und die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve von Aripiprazol 10 oder 15 mg/Tag am Tag 14 um das Vierfache höher sind als am Tag 1. Diese Akkumulation kann erwartet werden, da die mittlere Eliminationshalbwertszeit einer Einzeldosis Aripiprazol etwa 75 Stunden beträgt. Aripiprazol hat eine ausgedehnte extravaskuläre Verteilung, und mehr als 99 % des Aripiprazols und des Dehydro-Aripiprazols (der wichtigste aktive Metabolit von Aripiprazol) sind an Plasmaproteine gebunden. Die Ausscheidung des Arzneimittels erfolgt in erster Linie über die Leber; die Enzymsysteme Cytochrom P450 (CYP) 3A4 und CYP2D6 wandeln Aripiprazol in Dehydro-Aripiprazol um, wobei letzteres Enzymsystem einem genetischen Polymorphismus unterliegt. Daher ist eine Dosisanpassung von Aripiprazol erforderlich, wenn es gleichzeitig mit CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitoren (da die Aripiprazol-Konzentration erhöht wird) und mit Induktoren von CYP3A4 (da die Aripiprazol-Konzentration verringert wird) verabreicht wird. THERAPEUTISCHE WIRKSAMKEIT: Die Wirksamkeit von Aripiprazol wurde bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung nachgewiesen. Im Allgemeinen wurde bei Patienten mit akutem Rückfall einer chronischen Schizophrenie oder schizoaffektiven Störung, die in drei gut kontrollierten Kurzzeitstudien mit der empfohlenen (10 oder 15 mg/Tag) oder einer höheren als der empfohlenen (20 oder 30 mg/Tag) Dosierung von Aripiprazol behandelt wurden, eine signifikante Verringerung der mittleren Gesamtwerte der Positiv- und Negativ-Syndrom-Skala, der positiven und negativen Symptomwerte und der Werte für den klinischen Gesamteindruck (Clinical Global Impression Severity of Illness) gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei den höheren als den empfohlenen Dosierungen wurde kein zusätzlicher therapeutischer Nutzen beobachtet. Das Medikament ist bereits in der ersten oder zweiten Behandlungswoche wirksam. Die Wirksamkeit von Aripiprazol blieb bis zu 52 Wochen lang erhalten. In einer 26-wöchigen randomisierten Studie war das Medikament bei der Verhinderung von Rückfällen bei Patienten mit stabiler chronischer Schizophrenie deutlich wirksamer als Placebo. In einer 52-wöchigen Studie an Patienten mit einem akuten Rückfall der Schizophrenie lag der Prozentsatz derjenigen, die am Ende der Studie weiterhin auf das Medikament ansprachen, bei 77 % der Aripiprazol- gegenüber 73 % der Haloperidol-Patienten. Aripiprazol kann die kognitiven Funktionen verbessern. In einer nicht verblindeten, 26-wöchigen Studie zeigten sich bei Patienten mit chronischer Schizophrenie, die Aripiprazol 30 mg/Tag erhielten, ähnliche (allgemeine kognitive Funktion) oder bessere (verbales Lernen) Veränderungen der bewerteten neurokognitiven Parameter gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Patienten, die Olanzapin 10-15 mg/Tag erhielten.
Verträglichkeit: Aripiprazol 10-30 mg/Tag wurde im Allgemeinen gut vertragen. Das Verträglichkeitsprofil von Aripiprazol war in einer Metaanalyse von Kurzzeitstudien bei Patienten mit akutem Rückfall einer Schizophrenie oder schizoaffektiven Störung und in einer 26-wöchigen Studie bei Patienten mit chronisch stabiler Schizophrenie weitgehend vergleichbar mit dem von Placebo. Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten Schlaflosigkeit und Angstzustände, außerdem Kopfschmerzen und Unruhe (in Kurzzeitstudien) oder Akathisie und Psychose (in einer 52-Wochen-Studie). Im Allgemeinen wurde das Arzneimittel mit einer Häufigkeit von EPS und EPS-bezogenen unerwünschten Ereignissen auf Placebo-Niveau in Verbindung gebracht. In einer 52-Wochen-Studie traten bei Aripiprazol-Patienten signifikant weniger EPS-bezogene unerwünschte Ereignisse auf als bei Haloperidol-Patienten. Die Veränderungen im Schweregrad der EPS waren minimal und unterschieden sich in der Regel nicht von denen, die unter Placebo beobachtet wurden. Außerdem traten in einer Langzeitstudie in der Aripiprazol-Gruppe weniger schwere EPS auf als in der Haloperidol-Gruppe. Über behandlungsbedingte tardive Dyskinesien wurde nur bei 0,2 % der Patienten berichtet, die Aripiprazol erhielten (Kurzzeitstudien), eine Inzidenz, die mit der von Placebo-Patienten vergleichbar ist (0,2 %). Aripiprazol hat eine geringe Neigung, bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung eine klinisch signifikante Körpergewichtszunahme, Hyperprolaktinämie oder korrigierte QT-Intervall-Verlängerung zu verursachen. Darüber hinaus gab es in einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie keine klinisch relevanten Unterschiede in den mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei der Messung von Diabetes und Dyslipidämie zwischen den Aripiprazol- und Placebogruppen.