Beatmungsunterstützung und mechanische Eigenschaften der fibrotischen Lunge als „matschiger Ball“

Unabhängig von der zugrundeliegenden Erkrankung weist die fibrotische Lunge besondere strukturelle, biochemische und anatomische Veränderungen auf, die zu tiefgreifenden Veränderungen der Atemmechanik führen.

Die extrazelluläre Matrix in der fibrotischen Lunge

Die extrazelluläre Matrix (ECM) besteht aus einem komplexen Netzwerk von Proteinstrukturen (Kollagen, Fibronektin, Elastin, Glykoproteine und Proteoglykane), die eine entscheidende Rolle für die mechanische Stabilität und den elastischen Rückstoß der Lunge spielen. Die ECM ist eine dynamische Struktur, die durch enzymatische Prozesse ständig umgestaltet wird. In der fibrotischen Lunge kommt es zu einer Dysregulation dieses Umbauprozesses mit einem Ungleichgewicht zwischen Proteinsekretion und -abbau und einer Zunahme der Ablagerung von Kollagen, Elastin, Proteoglykanen und Fibronektin. Da die Hauptbestandteile des Lungengewebes Kollagen- und Elastinfasern sind, kann ihre quantitative und architektonische Veränderung den elastischen Rückstoß der Lunge beeinflussen. Elastin und Kollagen unterscheiden sich erheblich in ihren mechanischen Eigenschaften. Elastin ist für die Elastizität verantwortlich, insbesondere bei geringer Belastung, und kann um mehr als 250 % seiner ursprünglichen Länge gedehnt werden, bevor es reißt, während Kollagen starrer und deutlich weniger dehnbar ist und sich nur um 1 bis 2 % der ursprünglichen Länge dehnen lässt. Kollagenfasern, die in Ruhestellung gefaltet sind, werden nur bei hohen Lungenvolumina gedehnt, d. h. in der Nähe der Gesamtkapazität der Lunge, und fungieren als Blockiersystem, das die Begrenzung der Ausdehnung der Lunge bestimmt und den Ursprung der krummlinigen Spannungs-Dehnungs-Beziehung bildet (Abb. 1). Daher sind die Elastinfasern die Hauptdeterminanten des maximalen Lungenvolumens, das beim Aufblasen erreicht werden kann, bei dessen Überschreitung die Gefahr eines Barotraumas und eines Volutraumas aufgrund des Zusammenbruchs der Kollagenfasern besteht. Dieses Konzept lässt sich nicht nur auf die gesamte Lunge anwenden, sondern auch auf die verschiedenen Lungenregionen, die ihre maximale regionale Gesamtkapazität haben. Dies ist besonders in der fibrotischen Lunge von Bedeutung, wo die Zusammensetzung der ECM eine große regionale Heterogenität aufweist. Bei IPF sammeln sich Kollagenfasern um Myofibroblasten in fibroblastischen Herden an und versteifen die entsprechenden Regionen.

Beziehung zwischen Spannung und Dehnung in gesunden, ARDS- und fibrotischen Lungen. Die spezifische Elastizität (K) ist die Steigung der Kurve in ihrem linearen Teil. Obwohl die ARDS-Lunge durch eine niedrige Compliance gekennzeichnet ist, entsprechen ihre elastischen Eigenschaften denen der gesunden Lunge, vorausgesetzt, die durch die Tidalventilation induzierte Verformung wird auf das endexpiratorische Lungenvolumen normalisiert. Beim ARDS bläht sich die „Baby-Lunge“ (grauer Bereich) bis zu einem bestimmten Grad auf, bei dem es zu einer Hyperinflation kommt und die Linearität der Spannungs-Dehnungs-Beziehung verloren geht, wodurch sich die Auflösungsgrenze der extrazellulären Matrixbestandteile nähert (Blitz). In fibrotischen Lungen ist die spezifische Elastizität höher, so dass die Spannungs-Dehnungs-Kurve steiler verläuft. Während des Aufblasens ragen die gesunden Bereiche durch die fibrotischen Wände hindurch, was durch die Hand veranschaulicht wird, die nach und nach den „matschigen Ball“ zusammendrückt. Im Vergleich zum ARDS wird der Zusammenbruch bei geringerem Stress und geringerer Dehnung erreicht. ARDS akutes Atemnotsyndrom, VT Tidalvolumen, EELV endexspiratorisches Lungenvolumen, PL transpulmonaler Druck

Histopathologische Merkmale der fibrotischen Lunge

Viele histopathologische Muster können die Lunge während AE-ILD charakterisieren; unter diesen ist die schwerwiegendste und häufigste Manifestation die Koexistenz von DAD, die sich mit einem UIP-Muster überlappt. Die histopathologischen Kennzeichen des UIP-Musters sind räumliche Heterogenität, zeitliche Heterogenität mit fibroblastischen Herden und Mikro-Wabenbildung. Räumliche Heterogenität ist definiert als das Vorhandensein von Bereichen mit normalem Gewebe, die von Bereichen mit fibrotischen Veränderungen unterbrochen werden. Zeitliche Heterogenität ist das gleichzeitige Vorhandensein von Bereichen mit nur geringfügigen Veränderungen der ECM-Struktur und proliferativen Fibroblasten- und Myofibroblasten-Aggregaten, die an Bereiche mit intensiver Fibrose aus dichtem azellulärem Kollagen angrenzen, was auf verschiedene koexistierende Krankheitsstadien hinweist. Wabenförmige Läsionen sind Bereiche, die aus erweiterten Lufträumen mit anelastischen Wänden aus epitheliumbeschichtetem fibrösem Gewebe bestehen. Unter diesen Voraussetzungen ist klar, dass die mechanischen Eigenschaften der fibrotischen Lunge diese histologische Heterogenität widerspiegeln müssen.

Mechanische Eigenschaften der fibrotischen Lunge

Die Lunge wird üblicherweise als elastischer Körper modelliert, der sich beim Aufblasen leicht verformt. In der nicht-fibrotischen Lunge können die Eigenschaften des Parenchyms durch zwei unabhängige elastische Module beschrieben werden, die eine Funktion des transpulmonalen Drucks (PL) sind. Der Volumenmodul beschreibt das Verhalten der Lunge bei gleichmäßiger Ausdehnung, während der Schermodul (G) das ungleichmäßige Verformungsverhalten beschreibt. Der Schermodul modifiziert sich annähernd linear als Funktion des transpulmonalen Drucks gemäß der folgenden Gleichung:

wobei α die Proportionalitätskonstante darstellt, die je nach Säugetierart variabel ist.

Das Verhältnis zwischen Spannung und Dehnung wird durch die Beziehung:

wobei die Proportionalitätskonstante Y der Youngsche Modul ist. Die Spannung ist die gleichgerichtete Kraft, die sich in einem elastischen Material entwickelt, wenn eine äußere Kraft, nämlich der transpulmonale Druck (PL), einwirkt, während die Dehnung die resultierende Verformung im Vergleich zur Ruhelage ist, also das Verhältnis des Tidalvolumens (VT) zum endexspiratorischen (Ruhe-)Lungenvolumen (EELV). Gleichung 2 kann also wie folgt umgeschrieben werden:

wobei K der spezifischen Elastizität entspricht (Abb. 1), einem Koeffizienten, der die elastischen Eigenschaften der Lunge beschreibt und dessen Wert beim gesunden Menschen bei etwa 13,5 cmH2O liegt. Er kann als der PL interpretiert werden, der zu einer Verdoppelung des Lungenvolumens im Vergleich zum EELV führt. Wenn der PL zu einem Lungenvolumen führt, das über der Gesamtkapazität der Lunge liegt, kommt es zu einer Dehnung der Kollagenfasern, die eine VILI verursacht. Daher sind Stress und Dehnung die wichtigsten Determinanten der VILI, die beim Barotrauma bzw. Volutrauma auftreten.

Dieses einfache Modell ist nicht anwendbar, wenn das Lungenparenchym stark deformiert ist und die PL nicht mehr von linearen Elastizitätsmodulen abhängt, wie dies bei der fibrotischen Lunge der Fall ist, wo anatomische Inhomogenitäten zu einem anisotropen Verhalten führen: Die Anwendung von PL in einer Lunge mit einem Flickenteppich mechanisch-elastischer Eigenschaften hat unvorhersehbare Folgen für die Spannungs-Dehnungs-Kopplung der verschiedenen Bereiche der Lunge, mit starker parenchymaler Verzerrung während der Insufflation und folglich erhöhtem Risiko einer VILI. In fibrotischen Lungen könnten die hohen Retraktionskräfte aufgrund der erhöhten Parenchymsteifigkeit zu einer geringeren Gesamtbelastung führen. Angesichts der parenchymatösen Heterogenität könnten die Lungenbereiche ohne Fibrose jedoch einer starken Verformung unterworfen sein. In der Tat spiegeln die makroskopischen Parameter der Lungenmechanik bei Vorhandensein relevanter Inhomogenitäten nicht unbedingt das wider, was auf der Mikroebene geschieht, wo Inhomogenitäten als lokale Spannungserhöhungen wirken und den lokalen PL erhöhen.

Die Squishy-Ball-Lungentheorie

In fibrotischen Lungen kann die Wirkung von PEEP die Protrusion der am stärksten dehnbaren Lungenbereiche durch dichte, anelastische fibrotische Gewebekreise bestimmen, was zu einer erhöhten Steifigkeit führt und den Gewebeabbau erleichtert. Der Effekt, der in einigen Bereichen der Lunge festgestellt wird, ähnelt dem von Stressbällen, die als „Squishy Balls“ bezeichnet werden (Abb. 1 und 2). Wenn der Squishy-Ball zusammengedrückt wird, bewirkt die Erhöhung des Drucks im Inneren des Objekts eine Drosselung des elastischen Teils des Körpers durch das unelastische Netz, das den Ball umhüllt. Das Ergebnis ist die Bildung von Bläschen, die aus den Netzmaschen herausragen, bis die Elastizitätsgrenze erreicht ist. Der „Squishy-Ball-Effekt“ in einigen Bereichen der Lunge könnte die Ursache für die mechanischen Nachteile sein, die durch einen hohen Pairway und PL in der Lunge mit Fibrose entstehen, und könnte die Rolle der statischen Belastung bei der Entstehung von VILI bestätigen. Wenn die am besten rekrutierbaren Bereiche einem hohen PL ausgesetzt sind, wird die anschließende Überblähung durch die mechanische Geometrie der fibrotischen Lunge noch verstärkt, da die anelastischen Bereiche als Stressverstärker wirken.

a Histologischer Nachweis räumlicher Heterogenität mit relativ verschonten Alveolarräumen, die von lückenhaften Fibrosebereichen mit multiplen Fibroblastenherden umgeben sind, bei einem Patienten mit IPF. b CT-Erscheinungsbild des UIP-Musters bei einem Patienten mit IPF. c Grafisches Erscheinungsbild eines „Squishy Ball“, der die elastischen Merkmale der fibrotischen Lunge in Ruhestellung darstellt. d Squishy ball, der einem Innendruck ausgesetzt ist: Die Erhöhung des Drucks im Inneren des Objekts bewirkt eine Drosselung des elastischen Teils des Körpers durch das unelastische Netz, das den Ball umhüllt und einen mechanischen Nachteil während der Ausdehnung bestimmt

Klinische Implikationen

Die genannten pathophysiologischen und histologischen Merkmale von AE-ILD haben Auswirkungen auf die Anwendung von MV, die Titration von PEEP und die Atemüberwachung.

Mechanische Beatmung und klinisches Ergebnis bei Patienten mit AE-ILD

Die protektive Beatmung mit niedrigem Tidalvolumen ist weithin als Eckpfeiler der Behandlung von ARDS-Patienten anerkannt, während bei Patienten mit AE-ILD, die auf der Intensivstation aufgenommen werden, in Studien noch nicht die beste Beatmungsstrategie ermittelt wurde. Wie oben dargestellt, weisen Patienten, die wegen AE-IPF eine MV erhalten, schwerwiegende Veränderungen in der Atemmechanik auf, die mit einem Anstieg der Elastizität des Atmungssystems einhergehen, der hauptsächlich auf eine abnorme Lungenelastizität zurückzuführen ist, während die Elastizität der Brustwand normal sein kann (Tabelle 1). Auf der Grundlage der aus physiologischen Studien abgeleiteten Konzepte empfehlen Experten, den statischen PL am Ende der Einatmung bei homogenem Lungenparenchym unter 15-20 cmH2O und bei inhomogenem Lungenparenchym, wie bei ARDS, unter 10-12 cmH2O zu halten.

Während mehrere Studien zeigen, dass bei IPF-Patienten die Notwendigkeit einer MV mit einer hohen Sterblichkeit verbunden ist, ist nur wenig über die prognostischen Auswirkungen der MV bei anderen ILD als IPF bekannt. In einer kürzlich durchgeführten Kohortenstudie an Patienten mit ILD unterschiedlicher Ätiologie, die wegen akutem Lungenversagen ins Krankenhaus eingeliefert wurden, war die Überlebenszeit nach 60 Monaten bei IPF- und Nicht-IPF-Patienten vergleichbar, und die Aufnahme in die Intensivstation und die Anwendung von MV waren die einzigen unabhängigen Prädiktoren für den Tod im Krankenhaus. Wenn jedoch Patienten mit AE-ILD unterschiedlicher Ätiologie MV erhalten, sind das Vorhandensein einer pulmonalen Hypertonie und der Nachweis einer diffusen Fibrose im CT-Scan mit einer schlechteren Prognose verbunden, während die radiologische Ausdehnung der Lungenfibrose direkt mit einer schlechteren Atmungsmechanik und einer erhöhten Sterblichkeit korreliert.

Interessanterweise war die Sterblichkeit in einer Fallserie von mechanisch beatmeten Patienten mit interstitieller Pneumonie mit Autoimmunmerkmalen niedriger als bei Patienten mit ARDS bekannter Ursache. Diese Daten mögen überraschend klingen, können aber mit den besonderen radiologischen Mustern in der Fallserie in Verbindung gebracht werden, da keiner der Patienten ein UIP-Muster im CT-Scan aufwies, während Anzeichen einer entzündlichen Alveolarerkrankung und Mattigkeit vorherrschend waren. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Prognose von Patienten mit ILD in MV eher mit der Ausdehnung der Lungenfibrose und dem Vorhandensein eines UIP-Musters auf dem CT-Scan als mit der ILD-Ätiologie zusammenhängt.

Auswirkungen von PEEP bei AE-ILD

Bei ARDS wird die Lunge durch niedrige Tidalvolumina, niedrige transpulmonale Plateaudrücke und Antriebsdrücke, aber auch durch einen positiven endexpiratorischen Druck (PEEP) geschützt, der ausreicht, um die Oxygenierung aufrechtzuerhalten und gleichzeitig zu verhindern, dass sich die Alveolen öffnen und schließen, was zu Scherbelastungen während des Atemzyklus führt. In klinischen Studien bei ARDS wurde die Wirkung einer Strategie der offenen Lunge untersucht, d. h. die Anwendung von PEEP-Werten, die höher sind als die zur Aufrechterhaltung einer akzeptablen Oxygenierung unbedingt erforderlichen, oft in Verbindung mit Rekrutierungsmanövern zur Maximierung der Lungenbelüftung. In diesen Studien konnten keine eindeutigen Vorteile in Bezug auf das Ergebnis im Vergleich zur Beatmung mit niedrigeren PEEP-Werten nachgewiesen werden. Darüber hinaus führte eine aggressive Rekrutierungsstrategie, die in einer Studie angewandt wurde, sogar zu einer erhöhten Sterblichkeit. Einige Autoren schlugen vor, den Lungendruck, einschließlich PEEP, zu minimieren, um VILI bei Patienten mit verletzter und nicht verletzter Lunge zu reduzieren; diese Konzepte scheinen auch für fibrotische Lungen vielversprechend zu sein, bei denen die Anfälligkeit für VILI besonders hoch ist.

Interessanterweise zeigten retrospektive Daten bei Patienten mit fibrotischer Lunge und überlagernder DAD einen Zusammenhang zwischen höheren PEEP-Werten und der Mortalität . Im Vergleich zum ARDS ist die Physiologie der MV bei IPF-Patienten viel weniger bekannt, und es ist unklar, ob sich die alveolären Einheiten während der Tidalatmung öffnen und schließen und welche Rolle der PEEP bei der alveolären Rekrutierung spielt.

Die Überwachung des PL durch Messung des Ösophagusdrucks wurde vorgeschlagen, um Patienten mit regionalem Alveolarkollaps am Ende der Exspiration zu identifizieren, der durch einen negativen endexpiratorischen PL angezeigt wird. Physiologische Studien haben bestätigt, dass der durch Ösophagusmanometrie geschätzte PL den regionalen PL der abhängigen Lungenbereiche widerspiegelt, in denen Atelektase vorherrscht. Eine Titrierung des PEEP mit dem Ziel, einen positiven PL am Ende der Exspiration zu erreichen, maximiert die Lungenrekrutierung und verbessert die Atemmechanik und die Oxygenierung bei ARDS, verbessert jedoch nicht das Überleben bei ARDS im Vergleich zu einem empirisch hohen PEEP. Diese spezielle Technik ist eine der Methoden, die vorgeschlagen wurden, um einen „offenen Lungenansatz“ zu erreichen. Trotz jahrzehntelanger intensiver klinischer Forschung auf dem Gebiet des ARDS konnten die Beatmungsstrategien, die darauf abzielen, eine „offene Lunge“ (die Lunge öffnen und offen halten) mit Hilfe von PEEP zu erreichen, diese Ergebnisse nicht in die klinische Praxis umsetzen, und einige Autoren schlugen die Strategie der „Lungenruhe“ (die Lunge schließen und in Ruhe lassen) vor.

Trotz des Mangels an physiologischen Daten bei AE-ILD-Patienten könnte man annehmen, dass die exspiratorische Derekrutierung in Parenchymbereichen stattfindet, die von Fibrose verschont bleiben und deren Elastizität erhalten ist. Trotz einer möglichen Rolle des inkrementellen PEEP bei der Rekrutierung dieser Bereiche deutet der berichtete Zusammenhang zwischen höheren PEEP-Werten und der Mortalität bei AE-ILD auf eine kritische Rolle der statischen Belastung bei der Bestimmung der VILI bei Patienten mit fibrotischen Lungen hin und könnte darauf hindeuten, dass eine Begrenzung der Atemwegsdrücke, einschließlich des PEEP, vorzuziehen sein könnte.