Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihistaminika zur systemischen Anwendung, andere Antihistaminika zur systemischen Anwendung. ATC-Code: RO6AX29.
Pharmakologie: Pharmakodynamik: Bilastin ist ein nicht sedierender, lang wirkender Histaminantagonist mit selektiver Affinität zu peripheren H1-Rezeptorantagonisten und ohne Affinität zu Muskarinrezeptoren.
Bilastin hemmte histamininduzierte Quaddel- und Flare-Hautreaktionen über 24 Stunden nach Einmalgabe.
In klinischen Studien, die an erwachsenen und jugendlichen Patienten mit allergischer Rhinokonjunktivitis (saisonal und ganzjährig) durchgeführt wurden, war Bilastin 20 mg, einmal täglich über 14-28 Tage verabreicht, wirksam bei der Linderung von Symptomen wie Niesen, Nasenausfluss, Nasenjucken, Nasenverstopfung, Augenjucken, Tränenfluss und Augenrötung. Bilastin kontrollierte die Symptome effektiv für 24 Stunden.
In zwei klinischen Studien, die bei Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria durchgeführt wurden, war Bilastin 20 mg, einmal täglich über 28 Tage verabreicht, wirksam bei der Linderung der Juckintensität und der Anzahl und Größe der Quaddeln sowie der Beschwerden der Patienten aufgrund der Urtikaria. Die Patienten verbesserten ihre Schlafbedingungen und ihre Lebensqualität.
In den klinischen Studien, die mit Bilastin durchgeführt wurden, wurde keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls oder eine andere kardiovaskuläre Wirkung beobachtet, selbst bei Dosierungen von 200 mg täglich (das Zehnfache der klinischen Dosis) über 7 Tage bei 9 Probanden, oder selbst bei gleichzeitiger Verabreichung mit P-gp-Hemmern wie Ketoconazol (24 Probanden) und Erythromycin (24 Probanden). Zusätzlich wurde eine gründliche QT-Studie mit 30 Probanden durchgeführt.
In kontrollierten klinischen Studien war das ZNS-Sicherheitsprofil von Bilastin in der empfohlenen Dosis von 20 mg einmal täglich ähnlich wie das von Placebo, und das Auftreten von Somnolenz unterschied sich statistisch nicht von Placebo. Bilastin in einer Dosierung von bis zu 40 mg pro Tag hatte in klinischen Studien keinen Einfluss auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit und beeinträchtigte nicht die Fahrleistung in einem Standard-Fahrtest.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre), die in Phase-II- und Phase-III-Studien eingeschlossen waren, zeigten keinen Unterschied in der Wirksamkeit oder Sicherheit im Vergleich zu jüngeren Patienten.
Pädiatrische Population: Jugendliche (12 bis 17 Jahre) wurden in die klinische Entwicklung einbezogen. 128 Jugendliche erhielten Bilastin während der klinischen Studien (81 in Doppelblindstudien bei allergischer Rhinokonjunktivitis). Weitere 116 jugendliche Probanden wurden nach dem Zufallsprinzip auf aktive Vergleichsprodukte oder Placebo verteilt. Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen Erwachsenen und Jugendlichen festgestellt.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit BILAXTEN in einer Untergruppe der pädiatrischen Population zur Behandlung der allergischen Rhinokonjunktivitis und zur Behandlung der Urtikaria aufgeschoben (siehe Pädiatrische Anwendung unter Dosierung &Verabreichung).
Pharmakokinetik: Absorption: Bilastin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert mit einer Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration von etwa 1,3 Stunden. Es wurde keine Akkumulation beobachtet. Der Mittelwert der oralen Bioverfügbarkeit von Bilastin beträgt 61%.
Verteilung: In vitro- und in vivo-Studien haben gezeigt, dass Bilastin ein Substrat von Pgp (siehe „Wechselwirkungen mit Ketoconazol, Erythromycin und Diltiazem“ unter „Wechselwirkungen“) und OATP (siehe „Wechselwirkungen mit Grapefruitsaft“ unter „Wechselwirkungen“) ist. Bilastin scheint kein Substrat für den Transporter BCRP oder die Nierentransporter OCT2, OAT1 und OAT3 zu sein. Auf der Grundlage von In-vitro-Studien ist nicht zu erwarten, dass Bilastin die folgenden Transporter im systemischen Kreislauf hemmt: P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 und NTCP, da für P-gp, OATP2B1 und OCT1 nur eine leichte Hemmung festgestellt wurde, mit einer geschätzten IC50 ≥ 300 μM, die viel höher ist als die berechnete klinische Plasma-Cmax, so dass diese Wechselwirkungen nicht klinisch relevant sein werden. Aufgrund dieser Ergebnisse kann jedoch eine Hemmung von in der Darmschleimhaut vorhandenen Transportern, z.B. P-gp, durch Bilastin nicht ausgeschlossen werden.
Bilastin wird in therapeutischen Dosen zu 84-90% an Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation: Bilastin induzierte oder hemmte die Aktivität von CYP450-Isoenzymen in In-vitro-Studien nicht.
Elimination: In einer an gesunden Freiwilligen durchgeführten Massenbilanzstudie wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg 14C-Bilastin fast 95 % der verabreichten Dosis als unverändertes Bilastin im Urin (28,3 %) und in den Fäzes (66,5 %) wiedergefunden, was bestätigt, dass Bilastin beim Menschen nicht signifikant metabolisiert wird. Die bei gesunden Freiwilligen berechnete mittlere Eliminationshalbwertszeit betrug 14,5 Stunden.
Linearität: Bilastin zeigt in dem untersuchten Dosisbereich (5 bis 220 mg) eine lineare Pharmakokinetik mit einer geringen interindividuellen Variabilität.
Nierenschädigung: In einer Studie an Probanden mit Nierenbeeinträchtigung stieg die mittlere (SD) AUC0-∞ von 737,4 (±260,8) ngxhr/ml bei Probanden ohne Beeinträchtigung (GFR: > 80 ml/min/1,73 m2) auf: 967,4 (±140,2) ngxhr/ml bei Probanden mit leichter Beeinträchtigung (GFR: 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/ml bei Probanden mit mittlerer Beeinträchtigung (GFR: 30 – <50 ml/min/1,73 m2) und 1708,5 (±699,0) ngxhr/ml bei Probanden mit schwerer Beeinträchtigung (GFR: < 30 ml/min/1,73 m2). Die mittlere (SD) Halbwertszeit von Bilastin betrug 9,3 h (± 2,8) bei Probanden ohne Beeinträchtigung, 15,1 h (± 7,7) bei Probanden mit leichter Beeinträchtigung, 10,5 h (± 2,3) bei Probanden mit mittlerer Beeinträchtigung und 18,4 h (± 11,4) bei Probanden mit schwerer Beeinträchtigung. Die Urinausscheidung von Bilastin war bei allen Probanden nach 48-72 Stunden im Wesentlichen vollständig. Es wird nicht erwartet, dass diese pharmakokinetischen Veränderungen einen klinisch relevanten Einfluss auf die Sicherheit von Bilastin haben, da die Bilastin-Plasmaspiegel bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen immer noch innerhalb des Sicherheitsbereichs von Bilastin liegen.
Hepatische Beeinträchtigung: Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Bilastin wird beim Menschen nicht metabolisiert. Da die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsstörung darauf hindeuten, dass die renale Ausscheidung den größten Anteil an der Elimination hat, ist zu erwarten, dass die biliäre Ausscheidung nur geringfügig an der Elimination von Bilastin beteiligt ist. Es wird nicht erwartet, dass Veränderungen der Leberfunktion einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bilastin haben.
Ältere Menschen: Es liegen nur begrenzte Daten bei Personen über 65 Jahren vor. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf die PK von Bilastin bei älteren Menschen über 65 Jahren im Vergleich zur erwachsenen Bevölkerung im Alter von 18 bis 35 Jahren beobachtet.
Pädiatrische Bevölkerung: Es liegen keine pharmakokinetischen Daten bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) vor, da die Extrapolation von Erwachsenendaten für dieses Produkt als angemessen erachtet wurde.
Toxikologie: Präklinische Sicherheitsdaten: Nichtklinische Daten mit Bilastin lassen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.
In Studien zur Reproduktionstoxizität wurden Wirkungen von Bilastin auf den Fötus (Prä- und Postimplantationsverlust bei Ratten und unvollständige Verknöcherung von Schädelknochen, Brustbein und Gliedmaßen bei Kaninchen) nur bei maternal toxischen Dosen beobachtet. Die Expositionsniveaus bei den NOAELs sind ausreichend (> 30-fach) höher als die Exposition des Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis.
In einer Fruchtbarkeitsstudie an Ratten löste Bilastin bei oraler Verabreichung von bis zu 1000 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die weiblichen und männlichen Fortpflanzungsorgane aus. Paarungs-, Fruchtbarkeits- und Schwangerschaftsindizes wurden nicht beeinträchtigt.
Wie in einer Verteilungsstudie an Ratten mit Bestimmung der Wirkstoffkonzentrationen durch Autoradiographie festgestellt wurde, reichert sich Bilastin nicht im ZNS an.