Hintergrund: Wir haben bereits berichtet, dass ein humanisierter bispezifischer Antikörper gegen Faktor IXa/X, hBS23, die Funktion von FVIII selbst in Anwesenheit von FVIII-Inhibitoren nachahmt und eine präventive hämostatische Aktivität gegen Blutungen in einem Tiermodell der erworbenen Hämophilie A aufweist. Nach weiterem molekularem Engineering von hBS23 haben wir kürzlich einen verbesserten humanisierten bispezifischen Antikörper, ACE910, für die klinische Untersuchung identifiziert.
Zielsetzungen: Aufklärung der hämostatischen Wirksamkeit von ACE910 in vivo durch Untersuchung seiner Wirkung gegen laufende Blutungen und Bestimmung seiner pharmakokinetischen Parameter, um seine Wirksamkeit für den prophylaktischen Einsatz zu diskutieren.
Methoden: Ein nicht-menschliches Primatenmodell der erworbenen Hämophilie A wurde durch Injektion von FVIII-neutralisierenden Antikörpern gegen Primaten hergestellt. Wenn nach einer künstlichen Blutung Blutungen auftraten, wurde entweder ACE910 oder rekombinantes Schweine-FVIII (rpoFVIII) intravenös verabreicht. rpoFVIII wurde zusätzlich zweimal täglich an den folgenden zwei Tagen verabreicht. Die Blutungssymptome wurden 3 Tage lang überwacht. Es wurden auch eine pharmakokinetische Studie und Simulationen der Mehrfachgabe von ACE910 durchgeführt.
Ergebnisse: Ein einzelner Bolus von 1 oder 3 mg kg-1 ACE910 zeigte eine hämostatische Aktivität, die mit der von 10 U kg-1 (zweimal täglich) rpoFVIII gegen anhaltende Blutungen vergleichbar war. Zu den ermittelten pharmakokinetischen Parametern von ACE910 gehörten eine lange Halbwertszeit (3 Wochen) und eine hohe subkutane Bioverfügbarkeit (nahezu 100 %). Die auf den pharmakokinetischen Parametern basierenden Simulationsergebnisse deuteten darauf hin, dass das oben genannte hämostatische Niveau bei einmal wöchentlicher subkutaner Verabreichung von ACE910 aufrechterhalten werden könnte, was auf die Möglichkeit einer wirksameren Prophylaxe hindeutet.
Schlussfolgerungen: ACE910 kann für Patienten mit Hämophilie A eine alternative Behandlungsoption bei Bedarf sowie eine benutzerfreundliche und aggressive Routineergänzung darstellen.