Depatuxizumab Mafodotin, auch bekannt als ABT-414, ist ein monoklonales (mAb) Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR). Als ADC ist Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) so konzipiert, dass es im Blutkreislauf stabil ist und den starken zytotoxischen Wirkstoff erst dann freisetzt, wenn er sich in den Zielkrebszellen befindet.
Forscher bei Abbvie entwickeln das Medikament mit Komponenten, die sie von Life Science Pharmaceuticals und Seattle Genetics einlizenziert haben.
AbbVie prüft es für die Behandlung erwachsener Patienten mit EGFR-amplifiziertem Glioblastom, einem aggressiven bösartigen primären Hirntumor. Im Jahr 2014 gewährten die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Arzneimittelagentur (EMEA) den Orphan-Drug-Status für die Behandlung von erwachsenen Glioblastomen bzw. Gliomen. Im Jahr 2016 gewährte die FDA Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) den Status eines Arzneimittels für seltene Krankheiten zur Behandlung pädiatrischer Patienten mit EGFR-amplifizierten diffusen intrinsischen pontinen Gliomen (DIPG). ABT-414 ist ein Prüfpräparat
Wirkmechanismus
ABT-414 zielt auf Krebszellen ab, indem es den Anti-Mikrotubuli-Wirkstoff Monomethyl-Auristatin F (MMAF) mit einem Antikörper verbindet, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) oder die EGFRvIII-Mutation gerichtet ist.
Diese Kombination in einem einzigen Medikament wird als Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) bezeichnet.
Als Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ist Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) so konzipiert, dass es im Blutkreislauf stabil ist und den wirksamen Chemotherapie-Wirkstoff nur in den anvisierten Krebszellen freisetzt. In Studien wird untersucht, ob dieser Ansatz die toxischen Nebenwirkungen der herkömmlichen Chemotherapie verringern und gleichzeitig die Anti-Tumor-Aktivität verstärken kann.
Klinische Studie
Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) wird derzeit in Phase-I/II-Studien zur Behandlung von Glioblastoma multiforme (GBM), dem häufigsten und aggressivsten bösartigen primären Hirntumor, untersucht. ABT-414 befindet sich auch in klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit Plattenepitheltumoren, einschließlich nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Bei dem Prüfpräparat handelt es sich um ein Prüfpräparat, dessen Wirksamkeit und Sicherheit weder von der FDA noch von einer anderen Gesundheitsbehörde festgestellt wurde.
In einer retrospektiven klinischen Beobachtungsstudie zur Überprüfung der Hornhauttoxizität oder CT bei Glioblastom-Patienten beobachteten die Prüfer, dass Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) sehr vielversprechende vorläufige Ergebnisse zeigte.
Allerdings entwickelten alle teilnehmenden Patienten eine Hornhauttoxizität, die zu schwächenden Augensymptomen führte. Zu den beobachteten Symptomen gehörten Augenschmerzen, Photophobie, rote Augen und verminderte Sehkraft, wobei der Schweregrad von Patient zu Patient variierte.
Von den 12 teilnehmenden Patienten mussten 4 die Behandlung abbrechen, während andere eine Verringerung der Dosierung von Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) benötigten. Bei diesen Patienten zeigte sich die Hornhauttoxizität in Form von intraepithelialen Hornhautzysten, fadenförmiger Keratitis, Hornhautabschürfungen, Wirbelkeratopathie, Stromatrübungen und punktförmigen Epithelerosionen, die alle auf eine fortgeschrittene limbale Stammzelldysfunktion hindeuten. Diese Patienten wurden im Rahmen der Depatuxizumab-Mafodotin (ABT-414)-Studie mit topischem Dexamethason behandelt, doch die Prüfer stellten fest, dass Prednisolonacetat 1 % bei der Stabilisierung und Umkehrung der Hornhauttoxizitäten wirksamer war.
Weitere Studien zur Beziehung zwischen EGFR in der Hornhaut und dem Wirkmechanismus von Depatuxizumab Mafodotin (ABT-414) sowie ein Protokoll zur Behandlung oder Vorbeugung der Hornhauttoxizität sind für diese und andere verwandte Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-Behandlungen für GBM erforderlich.