Die mitochondriale Alterungstheorie, eine Variante der Theorie des Alterns durch freie Radikale, geht davon aus, dass die Anhäufung von Schäden an den Mitochondrien und der mitochondrialen DNA (mtDNA) zur Alterung von Menschen und Tieren führt. Sie wird durch die Beobachtung gestützt, dass die Funktion der Mitochondrien abnimmt und die Mutation der mtDNA in Gewebezellen altersabhängig zunimmt. Eine altersbedingte Beeinträchtigung der Atmungsenzyme verringert nicht nur die ATP-Synthese, sondern erhöht auch die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch erhöhten Elektronenverlust in der Atmungskette. Die menschliche mtDNA, die nicht durch Histone geschützt ist und dennoch in der Matrix der Mitochondrien hohen Mengen an ROS und freien Radikalen ausgesetzt ist, ist anfällig für oxidative Schäden und Mutationen in Gewebezellen. In den letzten zehn Jahren wurden bei Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen mehr als hundert mtDNA-Mutationen gefunden, von denen einige auch in alterndem menschlichen Gewebe vorkommen. Das Auftreten und die Häufigkeit dieser mtDNA-Mutationen nehmen mit dem Alter zu, insbesondere in Geweben mit hohem Energiebedarf. Andererseits haben neuere Studien gezeigt, dass die Fähigkeit der menschlichen Zelle, mit oxidativem Stress umzugehen, im Alter beeinträchtigt ist. Eine vergleichende Analyse der Genexpression mittels Microarray-Technologie hat gezeigt, dass eine Reihe von Genen, die mit der Reaktion auf oxidativen Stress zusammenhängen, bei alternden Tieren verändert sind. Wir entdeckten, dass die Transkripte von Early Growth Response Protein-1, von Proteinen, die Wachstumsstillstand und DNA-Schäden induzieren, sowie von Glutathion-S-Transferase-Genen als Reaktion auf oxidativen Stress in menschlichen Hautfibroblasten erhöht sind. Außerdem nehmen die Aktivitäten von Cu,Zn-SOD, Katalase und Glutathionperoxidase mit dem Alter ab, während die Aktivität von Mn-SOD in Hautfibroblasten bis zum Alter von 65 Jahren zunimmt und danach leicht abnimmt. Ein solches Ungleichgewicht in der Funktion der antioxidativen Enzyme kann zu einer übermäßigen Produktion von schädlichen ROS in der Zelle führen. Dieser Gedanke wird durch die Beobachtung gestützt, dass die intrazelluläre H2O2-Konzentration und die oxidative Schädigung von DNA und Lipiden mit dem Alter des Fibroblasten-Spenders deutlich zunehmen. Darüber hinaus nimmt der mitochondriale Pool an reduziertem Glutathion ab und die DNA-Schäden werden in alterndem Gewebe verstärkt. Zusammengenommen legen diese Beobachtungen und unsere früheren Erkenntnisse, dass mtDNA-Mutationen und oxidative Schäden in alterndem menschlichen Gewebe zunehmen, nahe, dass die mitochondriale Theorie des Alterns ausgereift ist.