Abstract
Aripiprazol gilt als ein Antipsychotikum mit gutem klinischem Sicherheitsprofil. Jüngste Daten deuten jedoch darauf hin, dass das Risiko einer tardiven Dyskinesie höher sein könnte als ursprünglich angenommen. Wir berichten über einen Fall von Aripiprazol-induzierter tardiver Dyskinesie mit dramatischer Entwicklung bei einem Patienten, der mehrere Risikofaktoren aufwies, darunter ein höheres Alter und eine Exposition gegenüber dem Antipsychotikum über einen Zeitraum von mehr als sechs Monaten. Dieser Fall und seine dramatische Entwicklung in Verbindung mit anderen kürzlich veröffentlichten Fällen legen nahe, das tatsächliche Risiko einer tardiven Dyskinesie in Verbindung mit Aripiprazol, insbesondere bei älteren Menschen, zu überdenken.
1. Einleitung
Antipsychotika der zweiten Generation (SGA) unterscheiden sich von klassischen Neuroleptika durch (i) Rezeptorantagonismus und (ii) schwächere Bindungskapazitäten und schnellere Dissoziation von D2-Rezeptoren . Die spezifische Pharmakologie von Aripiprazol (Rezeptorantagonismus und partieller Agonismus mit und an den Rezeptoren) kann seine Einstufung als Antipsychotikum der dritten Generation rechtfertigen, das als „dopaminerger Stabilisator“ wirkt (Dopaminagonist oder -antagonist in hypodopaminergen bzw. hyperdopaminergen Zuständen). Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften werden SGAs, und insbesondere Aripiprazol, mit einem geringeren theoretischen Risiko für Spätdyskinesien in Verbindung gebracht als klassische Neuroleptika. In mehreren Veröffentlichungen wurden sogar klinische Fälle mit einer Verbesserung der Dyskinesie oder Dystonie nach der Umstellung auf Aripiprazol beschrieben. Allerdings deuten die seit der Markteinführung von Aripiprazol veröffentlichten Daten darauf hin, dass das Risiko einer Spätdyskinesie höher sein könnte als ursprünglich angenommen. Im Folgenden berichten wir über einen Fall von Aripiprazol-induzierter tardiver Dyskinesie mit einer dramatischen Entwicklung drei Jahre nach Unterbrechung der Behandlung.
2. Fallbeschreibung
Im Jahr 2011 konsultierte Herr X, 74 Jahre alt, ohne psychiatrische Vorgeschichte, einen niedergelassenen Psychiater wegen einer depressiven Episode mit Abulia, Anhedonie, Apathie und Traurigkeit. Es gab keine nennenswerte psychiatrische Familienanamnese. Die körperlichen Symptome waren einige Monate zuvor aufgetreten, als er über Schwächegefühl aufgrund einer chronischen Anämie als Folge einer essenziellen Thrombozytose (JAK2-Mutation positiv) klagte, die sich bis zu seinem Lebensende unter Hydroxycarbamid sehr stabil entwickelte. Die zu diesem Zeitpunkt gestellte psychiatrische Diagnose war ein schweres depressives Syndrom in Verbindung mit starken Angstzuständen. Im Herbst 2011 erhielt der Patient eine Kombination aus Escitalopram 10 mg/d und Aripiprazol 5 mg/d. Diese Verschreibung erschien jedoch unangemessen, da keine deliranten oder melancholischen Symptome auftraten und keine Notwendigkeit für eine sofortige antidepressive Potenzierung bestand.
Mitte 2012, neun Monate nach der Einführung, wurde Aripiprazol von seinem neuen Psychiater aufgrund der oben genannten Gründe, des Alters des Patienten und früher Bewegungsauffälligkeiten mit lingual-fazial-bukkalen Dyskinesien und choreischen Bewegungen (untere Extremität) abgesetzt. Die depressive Symptomatik wurde durch eine Escitalopram-Monotherapie (20 mg/d) teilweise gebessert und führte zum Verschwinden der Suizidgedanken, Abulia und Anhedonie blieben jedoch bestehen. Die MRT-Daten zeigten keine Läsion insbesondere der Basalganglien und des Hirnstamms. Im März 2013 blieben trotz des Absetzens von Aripiprazol die abnormen Bewegungen bestehen und führten zur Einführung von Tetrabenazin 37,5 mg/d, das später mit Clonazepam 0,6 mg/d und Baclofen 10 mg/d kombiniert wurde. Diese Kombination war jedoch nur von begrenzter Wirksamkeit. Diese neurologische Konsultation bestätigte jedoch den iatrogenen Ursprung der Dyskinesie. Eine Behandlung mit Clozapin wurde von der Patientin schließlich abgelehnt. Im Februar 2014 trat eine Belastungsdyspnoe mit einem Zwerchfellspasmus auf, acht Monate später folgte ein permanenter Stridor aufgrund eines Laryngospasmus.
Eine weitere Behandlung wurde nicht eingeleitet. Neben dem neurologischen Status verschlechterte sich auch der psychiatrische Zustand mit einer Verschlimmerung der depressiven und Angstsymptome sowie Suizidgedanken. Tetrabenazin, Clonazepam und Baclofen wurden im November 2014 aufgrund ihrer mangelnden Wirksamkeit und der Verschlechterung der psychiatrischen Symptome abgesetzt. Angstzustände und Suizidgedanken verbesserten sich während eines Krankenhausaufenthalts, als Escitalopram auf Mianserin 30 mg/d umgestellt wurde. MRT-Daten aus dem Jahr 2014 zeigten immer noch keine organische Ätiologie für diese Symptome.
Der neurologische Zustand des Patienten verschlechterte sich zunehmend mit (i) orofazialer Dyskinesie – die die Gesichtsmuskeln des Halses und die Zwerchfellmuskulatur betraf – und (ii) der Dyskinesie einer Bauchtänzerin. Die neurologische Verschlechterung führte rasch zu einer Verschlimmerung der Dyspnoe (Stadium IV des NYHA im November 2014) im Zusammenhang mit restriktivem Atemversagen. Anfang 2015 kam es zu mehreren Krankenhausaufenthalten in neurologischen und pulmonologischen Kliniken aufgrund einer Verschlechterung der abnormalen Bewegungen und des Atemversagens. Während dieser Krankenhausaufenthalte wurde der Laryngospasmus durch Injektionen von Botulinumtoxin gebessert, aber die positive Wirkung lässt sehr schnell nach. Im März 2015 wurde schließlich Tetrabenazin 25 mg/d (mit Clonazepam 0,6 mg/d im Juni 2015) zur Behandlung der Dyskinesie wieder eingeführt, was jedoch kaum Wirkung zeigte. Der mentale Status des Patienten blieb bis zu seinem Tod mit Mianserin stabil. Herr X berichtete zu diesem Zeitpunkt über Episoden von Niedergeschlagenheit und Angstzuständen, die mit Exazerbationen der Dyspnoe einhergingen. Der Patient starb im Juli 2015 an einem Herzinfarkt nach einer mehrtägigen Exazerbation der Dyspnoe und einer malignen Hyperthermie inmitten einer Hitzewelle.
3. Diskussion
Aripiprazol ist Berichten zufolge ein Antipsychotikum mit gutem klinischem Sicherheitsprofil. Allerdings ist Vorsicht geboten, und bei unserem Patienten lagen mehrere Risikofaktoren für Spätdyskinesien vor, darunter ein fortgeschrittenes Alter, eine diagnostizierte Stimmungsstörung und eine Exposition gegenüber Antipsychotika über einen Zeitraum von mehr als sechs Monaten. Insgesamt stellen neue Daten die Tatsache in Frage, dass tardive Dyskinesien bei der APA im Vergleich zu herkömmlichen Neuroleptika seltener auftreten. Konkret schlägt eine Studie eine Rangfolge der Häufigkeit von Spätdyskinesien im Zusammenhang mit APA vor, in der Aripiprazol eine mittlere Position einnimmt: Clozapin<Quetiapin<Aripiprazol<Olanzapin=Ziprasidon <Risperidon.
Aripiprazol ist aufgrund seiner spezifischen dopaminergen Wirkung mit einem besseren motorischen Toleranzprofil verbunden. Theoretische pharmakologische Daten beschrieben, dass die Blockade von mehr als 80 % der D2-Rezeptoren zu einem Rückgang der positiven psychotischen Symptome, aber auch zu einem erhöhten Risiko für motorische Nebenwirkungen führt. Dies könnte die geringeren motorischen Nebenwirkungen erklären, die mit niedrigen Dosen von Aripiprazol verbunden sind. Mamo et al. berichteten, dass 10 mg Aripiprazol zu einer Belegung der striatalen D2-Rezeptoren von mehr als 80 % führte (extrapyramidale Nebenwirkungen wurden nur bei Teilnehmern mit einer Belegung von mehr als 90 % beobachtet), während neuere Studien zeigten, dass (i) 5 mg Aripiprazol eine Belegung von 55 % der striatalen D2-Rezeptoren und (ii) 6 mg Aripiprazol eine Belegung von 74 % der striatalen und 51 % der frontalen D2-Rezeptoren bewirkte. Darüber hinaus ist es wichtig festzustellen, dass therapeutisch niedrige Dosen von Aripiprazol (d. h. 2 und 5 mg) mit einer stärkeren extrastriatalen als striatalen Belegung einhergehen. Aripiprazol-induzierte tardive Dyskinesien werden in der Literatur als selten beschrieben. Unseres Wissens berichteten nur Peña et al. über einen klinischen Fall von tardiver Dyskinesie bei niedrigen Dosen (5 mg/d). Wie in unserem Fall handelte es sich um eine 60-jährige Frau mittleren Alters, die nach 4-monatiger Behandlung mit Aripiprazol orale stereotype und schnelle dystone Bewegungen zeigte. Diese Daten stimmen teilweise mit unserem klinischen Fall überein, da beide Fälle die gleichen Risikofaktoren aufweisen, d. h. fortgeschrittenes Alter und chronische Einnahme von Aripiprazol. Präklinischen Daten zufolge gibt es neben der klassischen Belegung von D2-Rezeptoren potenzielle Mechanismen, die antipsychotisch induzierte motorische Störungen erklären könnten. So ist beispielsweise das Homer-Protein an zahlreichen Neurotransmitter-Regulationen im Zusammenhang mit dopaminergen, glutamatergen und GABA-ergen Systemen beteiligt, und transgene Mäuse, die das frühe Homer1a-Gen im Striatum überexprimieren, zeigten eine Verschlechterung der motorischen Fähigkeiten. Es ist bekannt, dass Homer1a durch Antipsychotika in unterschiedlicher Weise induziert wird, und die Genexpression scheint (i) im Putamen der Ratte durch niedrige akute Dosen von Aripiprazol und im Kortex nur bei akuten hohen Dosen und (ii) im Kortex und im lateralen Striatum der Ratte bei chronischer Behandlung induziert zu werden. Die letztgenannte Bedingung kann mit der unter Haloperidol beobachteten Homer1a-Induktion im Striatum zusammenhängen. Somit ist es möglich, dass die durch Antipsychotika induzierte Regulierung von Genen der Homer-Familie eine Rolle bei der striatalen Dysfunktion und damit bei der Dyskinesie nach chronischer Verabreichung von Aripiprazol spielt.
Unser Fall und seine dramatische Entwicklung in Verbindung mit anderen kürzlich veröffentlichten Fällen (siehe z.B. ) regen dazu an, das tatsächliche Risiko einer tardiven Dyskinesie in Verbindung mit Aripiprazol zu überdenken. Schließlich könnte die Verwendung von Aripiprazol zur Verbesserung der tardiven Dyskinesie angesichts der spezifischen Risiken des Moleküls und des bisherigen Fehlens von prospektiven Langzeitstudien keine besonders sichere Behandlungsstrategie darstellen.
Konkurrierende Interessen
Die Autoren melden keine Interessenkonflikte.