Ein Urteil für Glimepirid: Effective and Not Guilty of Cardiovascular Harm

Erstaunlicherweise wird seit fast 50 Jahren darüber diskutiert, ob Sulfonylharnstoffe im Vergleich zu anderen Diabetes-Therapien unannehmbare Risiken darstellen. Seitdem im Rahmen des University Group Diabetes Program (UGDP) (1) eine erhöhte Sterblichkeitsrate mit Tolbutamid festgestellt wurde, ist eine Warnung vor einem potenziellen kardiovaskulären Risiko für Arzneimittel dieser Klasse vorgeschrieben. Ihre Tendenz, sowohl nicht-schwere als auch schwere Hypoglykämien zu verursachen, beunruhigt Patienten und Ärzte gleichermaßen, die befürchten, dass Hypoglykämien schwere kardiovaskuläre Ereignisse auslösen können. Trotz dieser Bedenken werden Sulfonylharnstoffe nach wie vor häufig zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt, da sie die Blutzuckereinstellung zuverlässig verbessern, außer Hypoglykämie keine symptomatischen Nebenwirkungen haben und sehr kostengünstig sind. In einem kürzlich in Diabetes Care erschienenen Kommentar wurde die Frage aufgeworfen, ob die modernen Medikamente dieser Klasse – Glimepirid und Gliclazid – den Schatten der Schuld verdienen, der durch Studien über ältere Sulfonylharnstoffe auf sie geworfen wurde (2). Sie können bequem einmal täglich verabreicht werden und verursachen weniger Hypoglykämien als die älteren Wirkstoffe, insbesondere Glyburid (auch Glibenclamid genannt). Im Gegensatz zu Glyburid wirken sie der ischämischen Präkonditionierung, einem kardioprotektiven Mechanismus, nicht entgegen (3), und metaanalytische Belege deuten darauf hin, dass sie mit einer geringeren Rate kardiovaskulärer Ereignisse verbunden sind als Glyburid (4).

Bislang fehlten hochwertige Belege, um die Risiko-Nutzen-Debatte zu lösen. Epidemiologische Analysen klinischer Datenbanken und Meta-Analysen klinischer Kurzzeitstudien, in denen ein Sulfonylharnstoff mit Placebo oder einem aktiven Vergleichspräparat verglichen wurde, haben widersprüchliche Ergebnisse gezeigt (5-8). Einige Studien, in denen Sulfonylharnstoffe mit Metformin verglichen wurden, deuten auf ein höheres kardiovaskuläres Risiko unter Sulfonylharnstoffen hin (9), aber es ist unklar, ob dies darauf zurückzuführen ist, dass Sulfonylharnstoffe schädlich sind oder Metformin schützend wirkt. Die Erfahrungen aus der UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) sprechen für die letztere Interpretation. In einem zehnjährigen randomisierten Vergleich mit einem konventionellen, auf dem Lebensstil basierenden Behandlungsschema in der UKPDS veränderten Basalinsulin oder ein Sulfonylharnstoff die kardiovaskulären Ergebnisse nicht, während Metformin die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität senkte (10). Da Metformin jedoch als erster Blutzuckersenker bevorzugt wird, stellt sich vor allem die Frage, welche der anderen Wirkstoffklassen am besten geeignet ist, wenn ein bestimmter Patient die Blutzuckerziele mit Metformin allein nicht mehr erreicht.

Nur wenige große randomisierte Studien mit Langzeitbeobachtung haben einen Sulfonylharnstoff direkt gegen einen anderen aktiven Vergleichsstoff als Metformin getestet. In ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) wurde Glyburid mit Rosiglitazon und Metformin verglichen (11); in ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) wurde Gliclazid mit einer üblichen Behandlung verglichen (12); und in der TOSCA.IT-Studie (Thiazolidinedione Or Sulfonylureas and Cardiovascular Accidents Intervention Trial) wurden Glimepirid, Glipizid und Glyburid mit Pioglitazon verglichen (13). Keine dieser Studien lieferte Beweise für ein erhöhtes oder verringertes kardiovaskuläres Risiko in der Sulfonylharnstoff-Gruppe, aber alle hatten erhebliche Einschränkungen bei der Beantwortung dieser Frage. Der wichtigste Endpunkt in ADOPT war die Zeit bis zum Versagen der Blutzuckerkontrolle, während kardiovaskuläre Ereignisse nur selten auftraten und nur als sekundäre Messgrößen bewertet wurden. In der ADVANCE-Studie nahmen mehr als die Hälfte der Teilnehmer im Rahmen der üblichen Behandlung einen anderen Sulfonylharnstoff ein, was zu einer weniger effektiven Blutzuckerkontrolle führte. In der TOSCA.IT-Studie war die Rate der kardiovaskulären Ereignisse gering, und die Studie wurde aufgrund der Unbrauchbarkeit vorzeitig beendet.

Vor dem Hintergrund dieser Unsicherheiten liefern zwei neuere randomisierte kontrollierte Studien überzeugende Beweise (14,15). Die CAROLINA-Studie (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes) verglich die Wirkung von Glimepirid, einem modernen Sulfonylharnstoff, und Linagliptin, einem Dipeptidylpeptidase-4-Hemmer (14). Erklärtes Ziel der Studie war es, die Hypothese eines möglichen kardiovaskulären Nutzens von Linagliptin gegenüber Glimepirid zu prüfen (16). An der Studie nahmen 6 033 Teilnehmer mit einer mittleren Diabetesdauer von 6,2 Jahren teil, von denen die meisten zuvor nur mit Metformin behandelt wurden. Andere Therapien wurden je nach Bedarf angepasst, um die gewünschte Blutzuckereinstellung über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 6,3 Jahren zu erreichen. Die Verweildauer in der Studie, die Einhaltung der maskierten Studienmedikamente und die Erfassung der Ergebnisse waren allesamt hervorragend. Der mittlere Ausgangswert für den HbA1c-Wert lag bei 7,2 % (55 mmol/mol), und in beiden Behandlungsgruppen blieben die Durchschnittswerte während der gesamten Studie auf diesem Niveau oder darunter. Bei der Gewichtsveränderung gab es einen Unterschied von 1,5 kg zwischen den Behandlungen, der zugunsten von Linagliptin ausfiel. Die Hypoglykämierate war unter Glimepirid höher. Der primäre Endpunkt – die Zeit bis zum kardiovaskulären Tod, einem nicht tödlichen Myokardinfarkt oder einem nicht tödlichen Schlaganfall – zeigte keinen Unterschied zwischen den Behandlungen. Die Hazard Ratio für Linagliptin im Vergleich zu Glimepirid betrug 0,98 (95% CI 0,84, 1,14), mit P für Nichtunterlegenheit <0,0001 und P für Überlegenheit von Linagliptin 0,76. Auch in Bezug auf die Gesamtsterblichkeit oder die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz wurden keine Unterschiede festgestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die CAROLINA-Studie eine ebenso gute Therapietreue und Aufrechterhaltung der Blutzuckerkontrolle sowie keine Unterschiede bei den kardiovaskulären Ergebnissen zwischen Linagliptin und Glimepirid ergab. Wir müssen den Sponsoren und Prüfern zu dieser gut konzipierten und schlüssigen Studie gratulieren.

Die Ergebnisse der CARMELINA-Studie (Cardiovascular and Renal Microvascular Outcome Study with Linagliptin), in der Linagliptin mit einem maskierten Placebo verglichen wurde (15), sprechen für die kardiovaskuläre Sicherheit von Glimepirid. An dieser Studie nahmen fast 7.000 Teilnehmer mit Typ-2-Diabetes und nachgewiesener Nierenerkrankung sowie sehr hohem kardiovaskulärem Risiko teil. Der zusammengesetzte primäre kardiovaskuläre Endpunkt war derselbe wie in CAROLINA, und die Analyse ergab ebenfalls ein neutrales Ergebnis – weder eine Erhöhung noch eine Verringerung des Risikos unter Linagliptin gegenüber Placebo. Angesichts der neutralen kardiovaskulären Wirkung von Linagliptin in der CARMELINA-Studie deutet das Fehlen eines übermäßigen kardiovaskulären Risikos von Glimepirid im Vergleich zu Linagliptin in der CAROLINA-Studie stark auf eine insgesamt neutrale Wirkung von Glimepirid hin.

Diese Beobachtungen liefern wichtige Erkenntnisse sowohl für die klinische Forschung als auch für die klinische Praxis. Was die Forschung betrifft, so zeigt CAROLINA einmal mehr, wie wichtig randomisierte kontrollierte Studien sind. Fünf Jahrzehnte der Ungewissheit über die Sicherheit von Sulfonylharnstoffen sind zu lang, und retrospektive Analysen haben diese Ungewissheit nicht ausräumen können. Endlich gibt es eindeutige Beweise dafür, dass zumindest ein moderner Sulfonylharnstoff das kardiovaskuläre Risiko nicht erhöht. Ein Artikel in der aktuellen Ausgabe von Diabetes Care stellt diese Beweise in einen weiteren Kontext. Bevor die Ergebnisse der CAROLINA-Studie bekannt gegeben wurden, versuchten Patorno et al. (17), die Ergebnisse dieser Studie durch die Analyse von Daten aus einer klinischen Datenbank vorherzusagen, wobei sie sich auf ein Grundlagenpapier stützten. Anhand von Informationen über die Merkmale der in CAROLINA eingeschlossenen Population sowie von aggregierten klinischen Praxisdaten aus den USA schätzten sie Cox-Proportional-Hazard-Verhältnisse zum Vergleich von Linagliptin mit Glimepirid für die wichtigsten Endpunkte der Studie. Dieser Versuch erwies sich im Hinblick auf die wichtigsten Schlussfolgerungen als erfolgreich. Sowohl mit den aus der klinischen Datenbank als auch mit den aus CAROLINA geschätzten Werten konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen für den primären Endpunkt und die Gesamtmortalität nachgewiesen werden. Für den primären Endpunkt betrug der vorhergesagte Wert der Hazard Ratio 0,91 (CI 0,79-1,05) und der tatsächliche Wert 0,98 (0,84-1,14). Für die Gesamtmortalität lag der vorhergesagte Wert bei 0,96 (0,79-1,17) und der tatsächliche Wert bei 0,91 (0,78-1,06). Diese relativ genaue Vorhersage der CAROLINA-Ergebnisse gibt weitere Sicherheit hinsichtlich der Sicherheit von Glimepirid im klinischen Einsatz. Sie deutet auch darauf hin, dass bei verbesserter Qualität der Datenerfassung und -analyse aggregierte Daten aus der klinischen Praxis in Zukunft verlässlichere Informationen über die Ergebnisse von Therapien liefern könnten, als dies in der Vergangenheit der Fall war.

Zusätzliche Einblicke in die relativen Auswirkungen glukosesenkender Therapien zu Beginn des Typ-2-Diabetes wird die Studie Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Eine grundlegende Beschreibung von GRADE erschien in der letzten Ausgabe von Diabetes Care (18). Bei dieser Studie handelt es sich um einen laufenden, offenen, randomisierten 5-Jahres-Vergleich von Glimepirid, Sitagliptin, Liraglutid oder Insulin Glargin, jeweils in Kombination mit einer vorherigen Behandlung mit Metformin bei Typ-2-Diabetes. Der primäre Endpunkt ist die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Behandlungsintensivierung, aber auch andere Ergebnisse werden untersucht. Die 5 047 eingeschlossenen Teilnehmer haben eine kürzere Diabetesdauer (Median 3,8 versus 6,2 Jahre) und ein geringeres kardiovaskuläres Risiko sowie eine geringere Häufigkeit von Albuminurie als die Teilnehmer der CAROLINA-Studie, und sie haben möglicherweise ein geringeres Risiko für Hypoglykämien oder kardiovaskuläre Ereignisse. Die Ergebnisse der GRADE-Studie sollten die Rolle moderner Sulfonylharnstoffe und Dipeptidylpeptidase-4-Hemmer für Patienten, die typischerweise in der klinischen Praxis auftreten, weiter klären.

Vor allem aber sind die Ergebnisse von CAROLINA bereits für die klinische Praxis relevant. Beide maskierten Studienmedikamente wurden von den Studienteilnehmern zu 94 % der möglichen Einnahmezeit eingenommen, was eine bemerkenswert hohe Adhärenzrate darstellt. Abbrüche, die möglicherweise auf das Medikament zurückzuführen sind, traten während des 6-jährigen Beobachtungszeitraums nur bei 14 % der Teilnehmer auf, die eines der beiden Medikamente einnahmen. Eine Krankenhauseinweisung aufgrund von Hypoglykämie erfolgte bei 0,9 % der Teilnehmer, die im gleichen Zeitraum Glimepirid einnahmen. Das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz unter Linagliptin unterschied sich statistisch nicht von dem unter Glimepirid in CAROLINA oder Placebo in CARMELINA. Somit wurden sowohl für Glimepirid als auch für Linagliptin eine hohe Verträglichkeit und Sicherheit bestätigt, was die Verwendung beider Wirkstoffe als Zweitmittel nach Metformin unterstützt, wenn die Aufrechterhaltung der Blutzuckerkontrolle zur Vermeidung von Diabetes-Komplikationen das Hauptziel ist.

Einige Einschränkungen müssen ebenfalls beachtet werden. Es ist nicht bekannt, ob die Schlussfolgerungen zu Glimepirid und Linagliptin auf andere Arzneimittel der jeweiligen Klasse übertragen werden können. Die Beobachtungen aus dieser Studie können nicht mit Sicherheit auf einen längeren Zeitraum extrapoliert werden. Vorteile oder Nachteile, die innerhalb von 6 Jahren nicht erkannt wurden, könnten sich nach längerer Beobachtung zeigen. Auch die Häufigkeit von Hypoglykämien, die mit der Anwendung von Glimepirid in CAROLINA einhergingen – ein fünffacher Anstieg der dokumentierten Hypoglykämien <70 mg/dL (3,9 mmol/L), meist im ersten Jahr – kann nicht zuverlässig auf die klinische Routinepraxis extrapoliert werden. Da der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn bei 7,2 % lag, hatten viele Teilnehmer bei Studienbeginn einen HbA1c-Wert <7,0 % (53 mmol/mol) und erhielten dennoch ein aggressives Titrationsschema. Diejenigen, die randomisiert Glimepirid erhielten, begannen mit 1 mg täglich, einer erheblichen Dosis, die etwa zwei Drittel der mit der 4-mg-Dosis erwarteten Wirkung erzielt (19), und die Dosis sollte bei jedem monatlichen Besuch erhöht werden, wenn der Nüchternblutzucker an diesem Tag höher als 110 mg/dL (6,1 mmol/L) war. In der klinischen Praxis wird eine zusätzliche orale Therapie wahrscheinlich erst dann eingesetzt, wenn der HbA1c-Wert mindestens 7,0 % beträgt, und die Dosis wird in der Regel erhöht, wenn der HbA1c-Wert nach drei Monaten nicht wieder den Zielwert erreicht hat, anstatt in kürzeren Abständen zwangsweise auf einen Nüchternblutzuckerzielwert zu titrieren. Bei der in der klinischen Praxis üblicherweise verwendeten weniger aggressiven Dosierung dürfte die Häufigkeit von Hypoglykämien mit Glimepirid wesentlich geringer sein als in dieser Studie.

Die wichtigste Schlussfolgerung aus CAROLINA ist jedoch eindeutig. Zumindest ein Sulfonylharnstoff – Glimepirid – ist nicht für die Erhöhung des kurzfristigen kardiovaskulären Risikos verantwortlich. Es gibt andere potenzielle Gründe, Linagliptin gegenüber Glimepirid zu bevorzugen, insbesondere weniger Hypoglykämien, oder Glimepirid gegenüber Linagliptin, insbesondere geringere Kosten, aber ein Unterschied im kardiovaskulären Risiko muss nicht mehr in Betracht gezogen werden. Dies ist eine gute Nachricht für viele Ärzte und Menschen mit Diabetes, die nun mit größerer Zuversicht beide Wirkstoffe zur Aufrechterhaltung der Blutzuckerkontrolle einsetzen können, um mikrovaskuläre Komplikationen zu begrenzen.

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