Acanthopanacis Senticosi Radix et Rhizoma seu Caulis, allgemein bekannt als sibirischer Ginseng oder Ciwujia auf Chinesisch, ist die getrocknete Wurzel und das Rhizom oder der Stamm von Acanthopanax senticosus (früher als Eleutherococcus senticosus klassifiziert). Laut dem chinesischen Arzneibuch ist es ein traditionelles chinesisches Arzneimittel, das häufig zur Stärkung des Qi, der Milz, der Nieren und zur Beruhigung des Geistes verschrieben wird. Er ist auch ein funktionelles Lebensmittel, das für seine ermüdungshemmende, neuroprotektive und immunmodulatorische Wirkung bekannt ist. In dieser Übersicht werden die immunmodulatorische Wirkung und die entsprechenden aktiven Bestandteile von Ciwujia diskutiert. Darüber hinaus wurde versucht, die Wirksamkeit des wässrigen Extrakts mit der des Ethanolextrakts bei der Regulierung der Zytokinproduktion aus menschlichen peripheren mononukleären Blutzellen zu vergleichen, um mehr Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie Ciwujia zubereitet werden sollte, um von seinen immunmodulatorischen Eigenschaften zu profitieren.
Die immunmodulatorische Wirkung von Ciwujia wurde in den 1980er Jahren klinisch nachgewiesen. In einer von Bohn und Kollegen durchgeführten placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde nachgewiesen, dass das Ciwujia-Ethanolpräparat einen drastischen Anstieg der absoluten Zahl der immunkompetenten Zellen verursacht, mit einer besonders ausgeprägten Wirkung auf die T-Lymphozyten, vorwiegend vom Helfer-/Induktortyp, und auch auf die zytotoxischen und natürlichen Killerzellen gesunder Probanden. Danach wurde eine Reihe wissenschaftlicher Forschungsarbeiten durchgeführt, um seine Wirkung genauer zu ergründen.
Wässriger Extrakt und Ethanolextrakt
Sowohl der wässrige Extrakt als auch der Ethanolextrakt von Ciwujia wurden wegen ihrer immunologischen Wirkungen beschrieben.
Die orale Verabreichung von wässrigen Extrakten von Ciwujia-Proben aus fünf verschiedenen Quellen in einer Dosierung von 1 g/kg Körpergewicht über 9 aufeinanderfolgende Tage konnte die Schwimmzeit von männlichen C57 BL/6J-Mäusen signifikant verlängern. Einige der wässrigen Extrakte hemmten die Verringerung der Aktivität der natürlichen Killer (NK) bei gestressten Mäusen, die zum Schwimmen gezwungen wurden. Das Ergebnis der NK-stimulierenden Wirkung stimmte mit dem von Yoons Team berichteten Ergebnis überein. Die intravenöse Verabreichung von GF100 (eine wässrige Infusion von Ciwujia) steigerte signifikant die NK-Zytotoxizität von BALB/c-Mäusen gegenüber dem murinen T-Zell-Lymphom Yac-1 Zellen. Andererseits hemmte GF100 signifikant die Lungenmetastasierung von Kolon 26-M3.1 Zellen in einer dosisabhängigen Weise, und dieser Effekt wurde vollständig aufgehoben, wenn die NK-Zellen durch Injektion von Kaninchen-Anti-Asialo-GM1-Serum abgereichert wurden. Neben NK-Zellen waren auch Splenozyten und Makrophagen die immunologischen Ziele von GF100. Die Behandlung mit GF100 steigerte die Proliferation von Concanavalin A (Con A)-stimulierten Splenozyten dosisabhängig. Darüber hinaus induzierte die Behandlung von Peritonealmakrophagen mit GF100 in einem In-vitro-Experiment die Produktion verschiedener Zytokine wie IL-1β, TNF-α, IL-12 und IFN-γ in einer dosisabhängigen Weise. Darüber hinaus zeigten Peritonealmakrophagen von GF100-behandelten Mäusen eine höhere zytolytische Aktivität gegen Tumorzellen als die von unbehandelten Mäusen. Daraus wurde gefolgert, dass die Antitumorwirkung von GF100 mit der Aktivierung von Makrophagen und NK-Zellen verbunden ist. Wang und Kollegen berichteten auch, dass eine wässrige Zubereitung von Ciwujia die phagozytische Funktion von Monozyten bei Mäusen signifikant erhöhen konnte.
Ethanolextrakt von Ciwujia übte ebenfalls eine immunmodulatorische Aktivität aus. Es wurde festgestellt, dass ein pharmazeutisches Ciwujia-Ethanolpräparat die Synthese von Chemokinen und Zytokinen aus aktivierten Vollblutkulturen gesunder Freiwilliger deutlich beeinflusst. Es erhöhte die Freisetzung von Rantes, verringerte aber die Produktion von IL-4, IL-5 und IL-12. Je nach der verwendeten Konzentration könnte seine Wirkung auf G-CSF, IL-6 und IL-13 entweder stimulierend oder hemmend sein. Ein weiterer 40%iger wässriger Ethanolextrakt (AE) kann Berichten zufolge der toxischen Wirkung von Cadmium entgegenwirken, die Veränderungen in den immunregulatorischen Mechanismen eines Wirtes hervorruft. Die orale Verabreichung von AE über 8 Wochen führte zu einer signifikanten Senkung des Cadmiumspiegels und erhöhte die Menge an Makrophagen und B- und T-Lymphozyten in der Milz von Cadmiumchlorid-intoxizierten Mäusen.
Polysaccharide und Glykoproteine
Polysaccharide und Glykoproteine sind zwei aktive immunmodulatorische Fraktionen von Ciwujia.
Ciwujia-Polysaccharide (PES) konnten bei intraperitonealer Injektion von 100 mg/kg an 4-6 aufeinanderfolgenden Tagen die Anzahl der IgM-Antikörper-Plaque-bildenden Zellen bei Mäusen, die mit roten Blutkörperchen von Schafen herausgefordert wurden, signifikant erhöhen und auch die Anti-BSA-Antikörper signifikant erhöhen und die Phagozytose der peritonealen Makrophagen stark verbessern. Außerdem zeigte PES selbst dosisabhängig eine starke mitogene Wirkung auf Milzzellen von Mäusen und konnte die stimulierende Wirkung von Lipopolysaccharid (LPS) auf Lymphozytentransformationen verstärken.
Vor kurzem untersuchte das Team von Han den Mechanismus der immunmodulatorischen Wirkung einer Polysaccharidfraktion, die aus einer Zellkultur von A. senticosus (ASP) isoliert wurde, mit Hilfe von In-vitro-Tests. Sie fanden heraus, dass ASP die Proliferation von B-Zellen und die Produktion polyklonaler IgM-Antikörper von B-Zellen dosisabhängig erhöhte. Darüber hinaus stimulierte ASP die peritonealen Makrophagen der Maus, was sich in einem Anstieg der mRNA- und Proteinexpression von Zytokinen wie IL-1β, IL-6 und TNF-α zeigte. Darüber hinaus erhöhte ASP die Expression des Gens für die induzierbare Stickoxid-Synthase (iNOS) und die Produktion von NO. Ausgehend von der Feststellung, dass die Aktivitäten von ASP auf B-Zellen und Makrophagen durch die Behandlung der Zellen mit Antikörpern gegen den Toll-like-Rezeptor (TLR)-4 und TLR-2 vor der ASP-Behandlung deutlich reduziert wurden, wurde der Schluss gezogen, dass ASP B-Zellen und Makrophagen über den TLR-Signalweg aktiviert. Es wurde jedoch gezeigt, dass ASP keine T-Zellen aktiviert.
Acanthopanax senticosus Polysaccharide wirken nicht nur in In-vitro-Systemen oder bei normalen Nagetieren, sondern auch bei immungeschwächten/immunologisch herausgeforderten Tieren. Es wurde berichtet, dass eine saure Polysaccharidfraktion den Thymus- und Milzindex erhöht, die Leukozytenzahl im peripheren Blut steigert, die phagozytische Funktion der Makrophagen verbessert, die TNF-α-, IFN-γ- und Serumhämolysinwerte erhöht, die Proliferation der Milzzellen steigert und die Apoptoserate der Milzlymphozyten bei Cyclophosphamid-induzierten immunsupprimierten Mäusen verringert. In China wird A. senticosus von Tierärzten häufig als Nahrungsergänzungsmittel verwendet, um die Gesundheit von Tieren zu fördern. Es könnte die zelluläre und humorale Immunantwort von abgesetzten Ferkeln verbessern, indem es die Produktion von Lymphozyten, Zytokinen und Antikörpern reguliert. Andererseits modulierte das mit der Nahrung aufgenommene A. senticosus-Polysaccharid (ASPS) die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen während einer immunologischen Herausforderung. Es verringerte die Erhöhung der Plasmaspiegel und der mRNA-Expressionen von IL-1β, IL-6 und TNF-α in der Milz, die durch eine LPS-Belastung bei Ferkeln induziert wurden.
GF-AS war eine lösliche Proteinschicht, die aus der Stammrinde von A. senticosus fraktioniert wurde. Es induzierte die Zytokinproduktion von peritonealen Makrophagen und übte über die Aktivierung von NK-Zellen bei Mäusen eine prophylaktische Wirkung gegen Lungenmetastasen aus, die durch Colon26-M3.1-Tumorzellen induziert wurden. Mittels Gelchromatographie und Splenozytenproliferationstest wurde ein Glykoprotein namens EN-SP isoliert und als aktive Komponente identifiziert. EN-SP war etwa 30,5 kDa groß und bestand hauptsächlich aus Kohlenhydraten. Es konnte die Zellproliferation von Mäusesplenozyten ohne mitogene Stimuli signifikant erhöhen und besaß eine stärkere anti-metastatische Aktivität als GF-AS.
Kleine Moleküle
Abgesehen von Polysacchariden und Glykoproteinen, gewinnen einige kleine Moleküle in Ciwujia auch eine gewisse Aufmerksamkeit für ihre Fähigkeiten bei der Regulierung des Immunsystems.
Isofraxidin
Isofraxidin, eine aktive Cumarinverbindung, die zur Authentifizierung von rohen Ciwujia-Kräutern oder kommerziellen Produkten verwendet wird, übt ein breites Spektrum pharmakologischer Wirkungen bei verschiedenen Krankheiten wie Arthrose, Krebs, Fettstoffwechselstörungen und Alzheimer aus.
In Bezug auf den immunmodulatorischen Aspekt übt Isofraxidin hauptsächlich eine entzündungshemmende Wirkung aus. Seine tiefgreifende Wirkung bei der Linderung von Ödemen und Schmerzen wurde durch die Hemmung der LPS-induzierten Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen, einschließlich TNF-α und der phosphorylierten mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalmoleküle p38 und ERK1/2, von Makrophagen vermittelt. Isofraxidin unterdrückte auch die Proteinexpression von NF-κB, die NO- und IL-6-Konzentrationen im Serum und die TNF-α-Produktion in der Leber von Mäusen, die mit LPS infiziert waren. Darüber hinaus schützte es Mäuse vor akuten Lungenverletzungen durch die Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Proteinexpression und die Verringerung der Infiltration von Entzündungszellen in das Lungengewebe. Wie bei Chondrozyten, die aus Osteoarthritis-Patienten isoliert wurden, gezeigt werden konnte, konnte die Vorbehandlung mit Isofraxidin vor IL-1β die IL-1β-stimulierte Expression von iNOS und COX-2 hemmen, was wiederum die Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) und Prostaglandin E2 (PGE2) blockierte. Darüber hinaus hemmte Isofraxidin in bemerkenswerter Weise die mRNA-Spiegel und die Sekretion von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs). Man kam zu dem Schluss, dass Isofraxidin die IL-1β-induzierte Gelenkentzündung über die Regulierung des NF-κB-Signals hemmt.
Syringin (Eleutherosid B)
Syringin, auch Eleutherosid B genannt, gehört zur Gruppe der Lignanverbindungen. Es ist der chemische Marker, der in der Ausgabe 2015 des Arzneibuchs der Volksrepublik China (CP 2015) für die Untersuchung von Ciwujia aufgeführt ist. Wie vorgeschrieben, sollten getrocknete Ciwujia-Proben nicht weniger als 0,05 % Syringin in Gewicht enthalten. Syringin ist einer der Hauptwirkstoffe von Ciwujia und besitzt Berichten zufolge antidiabetische, ermüdungshemmende, schlaffördernde, neuroprotektive sowie antioxidative Wirkungen.
Syringin zeigt eher immunmodulatorische als immunstimulierende Wirkung. Es hemmte in vitro die Immunhämolyse von antikörperbeschichteten Schafserythrozyten, die durch Meerschweinchenserum induziert wurde, durch Unterdrückung der C3-Konvertase des klassischen Komplementweges. Neben der humoralen Immunität ist auch die zelluläre Immunität an der durch Syringin ausgelösten immunologischen Reaktion beteiligt. Syringin hemmte signifikant sowohl die TNF-α-Produktion von LPS-stimulierten RAW 264.7-Mausmakrophagen als auch die Proliferation zytotoxischer T-Zellen in einer dosisabhängigen Weise. Kürzlich wiesen Ahmad und Kollegen außerdem nach, dass Syringin die Chemotaxis, die phagozytische Aktivität, die ROS- und NO-Produktion und die Sekretion von IL-1β, TNF-α, IL-6, PGE2 und MCP-1 von aktivierten RAW 264.7-Zellen stark reduziert. Die Beobachtung, dass Syringin das durch Fluorescein-Isothiocynat (FITC, ein Hapten, das allergische Reaktionen auslösen kann) induzierte Ohrödem bei Mäusen signifikant unterdrückte, nicht aber das durch Crotonöl oder Arachidonsäure induzierte Ohrödem, führte zu der Vermutung, dass Syringin zwar eine antiallergische, nicht aber eine entzündungshemmende Wirkung aufweist.
Eleutherosid E
Eleutherosid E ist ein weiteres aus Ciwujia isoliertes Lignan. Es könnte die durch Narkosemittel hervorgerufene kognitive Dysfunktion bei alten Tieren abschwächen und Diabetes durch Verbesserung der Glukoseaufnahme, Verbesserung der Insulinresistenz und Regulierung des Glukosestoffwechsels bei Mäusen mit Typ-2-Diabetes lindern. Durch bioaktivitätsgesteuerte Fraktionierung wurde außerdem festgestellt, dass es der aktive Bestandteil von Ciwujia zur Bekämpfung von Müdigkeit ist.
Eleutherosid E zeigte eine immunmodulatorische Wirkung und wirkte gegen kollageninduzierte Arthritis (CIA), indem es die Freisetzung entzündlicher Zytokine unterdrückte. Die mit Eleutherosid E behandelten CIA-Mäuse wiesen signifikant niedrigere Serumspiegel von TNF-α, IL-6 und IL-23 auf als die von mit Vehikel behandelten Mäusen. Die immunmodulatorische Wirkung von Eleutherosid E wurde auch in kultivierten Makrophagen bestätigt, deren TNF-α- und IL-6-Produktion dosis- und zeitabhängig stark unterdrückt wurde. Wie von Kimura und Sumiyoshi berichtet, konnten zwei der fünf getesteten wässrigen Ciwujia-Extrakte die Verringerung der NK-Aktivität bei gestressten Mäusen mit Zwangsschwimmen wiederherstellen. Die HPLC-Analyse ergab, dass diese beiden Extrakte die höchste Menge an Eleutherosid E enthielten. Daher wurde spekuliert, dass Eleutherosid E der aktive immunstimulierende Bestandteil des Ciwujia-Extrakts ist.